文档介绍：内容提要
药理学
药代动力学
不良反应（肾毒性）
血药浓度监测
第一页，共四十页。
药理作用
第二页，共四十页。
环孢素A （cyclosporin A，CsA）
他克莫司/FK506 （tacrolimus）
中的作用
*TGF-β增加细胞外基质蛋白合成，减少其正常降解。
基底膜成分（Ⅳ型胶原、硫酸肝素）
间质基质成分（ⅠⅢ型胶原、纤连蛋白）
*TGF-β促进ECM积聚通过激活基质降解抑制酶(TIMPs、PAI)
抑制基质降解酶的活性（MMPs、PA）。
*TGF-β抑制上皮细胞、内皮细胞生长。
对肾小球系膜细胞、成纤维细胞，TGF-β具有双重作用，
高浓度是抑制细胞增殖，低浓度时促进细胞增生。
*TGF-β诱导肾小管上皮细胞转分化为可以产生大量ECM的肌
成纤维细胞。
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他克莫斯 vs CsA
*FK506能更有效地抑制IL-10的产生。
*CsA刺激TGF-β的产生,FK506抑制TGF-β的产生。
*FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。
第十一页，共四十页。
循证医学证据
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他克莫司/MTX抗II-IVGvHD优于CsA/MTX
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纳入研究的质量等级均较高
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药物代谢动力学
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药代动力学—吸收
脂溶性，经胃肠道吸收；空腹时吸收速率和程度最大，高脂饮食降低其生物利用度，但胆汁不会影响其吸收；
用药1-3小时血药浓度达峰值。
生物利用度：儿童7-55%； ***7-32%；平均口服生物利用度20-25%
服用方法：宜空腹或至少进食前1小时或进食后2小时服用达到最大吸收。
他克莫司
脂溶性，其口服生物利用度约为30％，可随治疗时间的延长和药物剂量的增加而增加。
口服后达峰时间约为 。
由于环孢素对胃部有刺激，不宜空腹服用，最好饭后吃。
CsA
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CsA
他克莫司
分布
在血液中，33%-47%于血浆、41%-58%于红细胞；
在血浆中，90%与血浆蛋白结合（主要是脂蛋白）。
在血液中，与红细胞高度结合，全血/血浆浓度分布比20:1;
在血浆中，%与血浆蛋白结合（主要是血清白蛋白和α-1-酸糖蛋白）;
低血细胞比容和低蛋白水平导致游离药物增加，使药物清除率升高
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环孢素在血液中的分布
红细胞
41%-58% %
粒细胞
5-12%
%-%
血浆中与脂蛋白结合
淋巴细胞
4-9%
血浆中游离的环孢素
-%
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他克莫司在血液中的分布
红细胞
85~95%
白细胞
血浆蛋白
HDL
LDL
VLDL 及 游离他克莫司
%
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分布对他克莫司不良反应的影响
他克莫司 常见(≥1/100；＜1/10) 不良反应
血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板减少、白细胞增多、红细胞分析异常； 神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经系统失调 。
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检测指标异常对血药浓度的影响
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代谢
主要为肝脏（细胞色素P450-3A），部分在肠壁。
消除半衰期为10～27小时左右
他克莫司
主要在肝脏，部分在肠壁，主要代谢酶CYP3A4。
半衰期个体差异大：健康者全血平均半衰期23-46h 。
***及儿童肝移植患者：；***肾移植患者：
CsA
肝功能不全者需调整剂量。
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排 泄
环孢素 他克莫司
药物过量时，透析不能清除!!!
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不良反应
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CsA与FK506的异同
CsA FK
多毛、齿龈增生 ＋＋＋ ＋
高血压 ＋＋＋ ＋
高胆固醇血症 ＋＋＋ ＋
肾毒性 ＋ ＋
高血糖 ＋ ＋
神经系统 ＋ ＋
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肾毒性无明显差异
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两者肾毒性发生机制
血管损伤（内皮细胞损伤）——血栓性微血管病
血管收缩（入球小动脉收缩为主）