文档介绍：他汀的功效与挑战-赵水平
降脂，我们所面对的问题与疑惑
他汀降LDL，我们的目标在哪里？我们的方法还有哪些？
HDL，升吗？如何升？
他汀降脂以外的作用，有？没有？如何评价？
他汀影响血糖——新证据？新困惑？
PPP：普伐他汀705
“坏” HDL
受损的、促炎症HDL-C
胆固醇逆转运能力减弱
apoA-1含量减少，影响HDL-C的胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化作用
促进MCP-1和粘附分子生成
探索的起点——HDL代谢及CETP作用机制
N Engl J Med 2019;356: 1304-1316
FC：游离胆固醇
PL：磷脂
CETP 抑制剂代表药物——torcetrapib
动物实验中，证实有抗动脉粥样硬化的作用
CETP基因缺陷的人群中，HDL-C水平较高，且冠心病风险较低
临床试验中，升HDL-C和降LDL-C的作用较阿托伐他汀分别强50％-60％和15%-20％
其安全性究竟如何？最终是否能使CHD患者从中得益？
2019 EAS Poster(Abstract)
CETP：胆固醇酯转运蛋白
*
探索的阶段结局
研究人群
干预措施
指标
HDL-C
（vs. 对照组）
显著逆转斑块/减少心血管事件
ILLUSTRATE
冠心病
Torcetrapib 60mg/d＋阿托伐 vs. 阿托伐
IVUS
↑61%
X
RADIANCE
FH
Torcetrapib 60mg/d＋阿托伐 vs. 阿托伐
CIMT
↑%
X
RADIANCE
混合性高脂血症
Torcetrapib＋阿托伐 vs. 阿托伐
CIMT
↑%
X
ILLUMINATE
CHD或等危症（2型DM）
Torcetrapib＋阿托伐 vs. 阿托伐
主要心血管事件
↑%
X
NEJM 2019；NEJM 2019； AHA/ACC 2019年会；NEJM 2019
CEPT抑制剂Torcetrapib升高HDL-C却未带来理想的获益
不良事件 (%)
torcetrapib+ 阿托伐他汀 P值
阿托伐他汀
高血压 <
水肿 <
心绞痛 <
呼吸困难 <
头痛 <
严重不良反应 =
N Engl J Med 2019;357:2109-22
加用torcetrapib伴随收缩压的升高，可能抵消了其降LDL-C和升HDL-C的益处
失败不会停止脚步：研发中的新型CETP抑制剂 ——anacetrapib
结果：
Anacetrapib剂量依赖性增加HDL-C水平129%（51~114mg/dl)，降低LDL-C水平32%（138~ 77/dl)
在健康对照者10天时动态血压仅有轻度增高（SBP , DBP )
结论：
Anacetrapib提高HDL-C水平，降低LDL-C水平，但不影响血压。
Lancet. 2019;370(9603):1907-14.
肝脏LDL受体功能正常或升高(他汀合用)时，CETP阻断无益？
N Engl J Med 2019;356: 1304-1316
FC：游离胆固醇
PL：磷脂
影响HDL代谢新药研发方向
apoAI和apoJ模拟肽（动物实验和临床研究）
调控肝脏SR-BI 受体（HDL-376)
LXR激活剂
ABCA1激活剂
双PPAR激活剂、新的PPAR-α激动剂
PPAR-δ激动剂及其对HDL代谢的作用
CEPT对HDL代谢作用的再评价
Jones PH et al. Am J Cardiol 2019;92:152–160
相对于基线值 HDL-C 的改变(%)
10
2