文档介绍：来氟米特长效注射剂的制备方法
摘 要 目的:以poloxamer P407和P188为凝胶基质,制备一种适宜皮下注射的长效缓释制剂。方法:以胶凝温度、黏度和溶蚀速率为指标,采用Box-Behnken响应面法优选原位凝胶配方。结25D型电子天平(德国赛多利斯集团)。
试药
来氟米特(南京康满林化工实业有限公司,批号20160301);乙基纤维素(泸州北方化学工业有限公司,批号20160403);poloxamer P407(批号WPWJ554C)、poloxamer P188(批号WPYJ540B)均购自巴斯夫(中国)有限公司;甲醇、乙醇(色谱纯,国药集团化学试剂有限公司)。
方法
空白凝胶配方优选
1)空白凝胶的制备 应用冷溶法[4],按处方量量取纯化水,冷藏过夜,取处方比例P407和P188缓慢加入上述冷水中,冷藏至完全溶解,备用。
2)凝胶优选配方评价指标 鉴于项目开发目的是对患处进行局部注射并达到迅速胶凝、长效缓释的目的。故选用胶凝温度(25 ℃)、黏度和溶蚀速度为评价指标。
3)胶凝温度及黏度测定方法[5] 取空白凝胶液20 ml置于Brookfield旋转黏度计测试杯中,选取18号转子,设定转速100 r/min,溫控程序为4~40 ℃, ℃/min,黏度突然上升时的拐点温度即为胶凝温度,取25 ℃时的黏度为凝胶黏度。 4)溶蚀速率测定方法[6] 取空白凝胶液5 ml于玻璃试管中,称重,置于调整到适宜胶凝温度的恒温水浴振荡器中使之完全胶凝,加入与凝胶相同温度保温的pH (PBS)3 ml,振荡,设定频率为50 Hz,计时,间隔30 min取出将PBS全部倾出,称取剩余凝胶重量,补加等量的保温PBS,至累积溶蚀量>95%止。减失重量即为溶蚀量。
5)Box-Behnken响应面设计法 以P407和P188含量为响应面分析法的因素[7-8],分别按-a、-1、0、1、a5水平进行编码(),以凝胶温度、黏度和溶蚀速率为评价指标,进行试验设计(表1、2)。
来氟米特固体分散体的制备
预试验发现用优化的空白凝胶配方载药体外释放时间达不到预期的7 d,为了减缓释药速率,考虑使用水难溶性固体分散体技术对原料进行预处理。
采用溶剂法制备来氟米特固体分散体[9],称取乙基纤维素(EC)12 g,溶解于240 ml乙醇中,再加入4 g来氟米特,超声使溶解。从5% EC-来氟米特溶液中回收乙醇、将残余物真空干燥,得来氟米特固体分散体。
载药凝胶制备
体外释放测定方法
按配方制备空白凝胶,冷藏备用。取称取来氟米特置于上述空白凝胶中,混合均匀,制成3 mg/ml载药凝胶。取上述载药凝胶5 ml置于37 ℃恒温水浴振荡器中使之完全胶凝,然后加入37 ℃ PBS 3 ml,开启振荡,频率50 Hz,并开始计时,固定间隔时间取样。取样时将PBS全部倾出容器中,补加等量的37 ℃ PBS。从取出的溶液中移取1 ml置于25 ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,摇匀,UV测定来氟米特含量。
载药凝胶含量测定方