制剂仿制药研发具体流程.docx

文档介绍：制剂仿制药研发具体流程
制剂仿制药研发具体流程
制剂仿制药研发具体流程
制剂仿制药研发具体流程
一、综述
根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广的稳定性资料；专利情况；生产注册情况（产品原研厂家、国内生产申报厂家数情况）；参比制剂来源等。
（二）、前期准备（约一个月完成）：
1、参比制剂的采购：
1）首选已进口或本地化生产的原研产品；
2）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。
3）如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。
4）如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。
制剂仿制药研发具体流程
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2、原料采购：
可选用几个厂家的小样进行对比后，采购质量较好的（需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同和长期供货协议等证明性文件）。
3、色谱柱和对照品采购：
在对原料质量标准、查询到的制剂质量标准分析的基础上，拟定标准草案。向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后，再对色谱柱和对照品进行采购。包括：色谱柱的型号，规格，生产厂家；对照品的种类（含异构体）；对照品的规格；对照品的用途（UV或含测用）；对照品采购量（注明价格）。
4、辅料采购：
根据国内辅料应用情况，对原研药的处方组成进行合理分析后确定辅料的采购（厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件）。
辅料选用标准：首选药用级；无药用级，口服制剂和局部用制剂可选用食用级。若也无食用级，考虑更换辅料。
5、包材的采购：在参比制剂购买以后，参考参比制剂的包装材料，结合公司情况，拟定包材种类（厂里已有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件）：包材的种类（口服或注射级）；包材的规格（包装规格）；包材药用标准（药典标准或是注册标准）；采购量。此项工作可放缓。
制剂仿制药研发具体流程
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（三）、处方工艺研究:
1、原辅料和参比制剂的检验（约一周完成）：
确定原辅料的合法来源；参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进行检验；出具检验报告书。
对参比制剂进行全面的检测，检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准。如固体口服制剂应对参比制剂进行溶出曲线的测定，对PH值敏感的药物制剂测定5%混悬液PH值；液体制剂应加测黏度、渗透压和PH值等。检验结果汇总。
通过这一项目，可以基本了解制剂要达到的基本性能。
2、处方工艺摸索
1）辅料相容性试验
（1）口服固体制剂：
通过前期的信息调研中，得知原料性质比较稳定，对辅料和保存条件没有太多要求时：
若能查到原研药的处方组成，而拟定的辅料种类与原研药一致的情况下，可不做此试验；若在原研药处方的基础上，增加辅料种类，只需做增加的辅料相容性试验；若查不到处方组成，需做辅料相容性试验。
具体做法:
选若干种辅料，将辅料与主药按一定比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，在高温60度、强光、高湿（RH75%、%）试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。
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对原料性质完全不了解，或通过信息调研，得知原料性质不稳定，对辅料和保存条件有特殊要求时：
即使查到原研药的处方组成，仍建议做一辅料相容性试验，因为原辅料生产厂家不同，稳定性也不同，杂质种类也可能有差别。在这种情况下做法可以相对简单一些。
例：经过查找原研药的处方，所用辅料为：XXX XXX XXX，在此基础上，将原料和所有辅料按一定常规用量混合，用原料和空白辅料做平行对照，在高温60度、强光、高湿（RH75%、%）试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等。
（2）液体制剂：液体制剂可不进行此项试验。
2）处方筛选（一般采用单因素试验的方法）
通过上述的辅料相容性试验，对主药的稳定性有了基本的认识。
(1)固体口服制剂：
①先按照辅料的常规用量和常规工艺，以制剂基本性能（如口服固体制剂颗粒的可压