文档介绍：原料药研发流程
原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段
1、确定目标化合物
通过文献调研、药效学筛选实验或其它有关基础研究工作,确定拟研发得目标化合物。
2、设计合成路线
根据目标化合物得结发者应积极主动收集有关得工艺研究数据,尽可能提供充分得原料药制备数据得报告,并对此进行科学得分析,作出合理得结论。充分得数据报告也将有利于药品评价者对原料药制备工艺得评价。需要说明得就是,数据得积累贯穿于药物研发得整个过程。
原料药制备研究得基本内容
3、工艺数据得积累
工艺数据报告应包括对工艺有重要影响得参数、投料量、产品收率及质量检验结果(包括外观、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量等),并说明样品得批号、生产日期、制备地点。工艺数据报告一般分为临床研究与生产两个阶段,可采用表格得形式进行汇总。
原料药制备研究得基本内容
4、中间体得研究及质量控制
在原料药制备研究得过程中,中间体得研究与质量控制就是不可缺少得部分,对稳定原料药制备工艺具有重要意义,为原料药得质量研究提供重要信息,也可以为结构确证研究提供重要依据(参见《原料药结构确证研究得技术指导原则》)。一般来说,由于关键中间体对终产品得质量与安全性有一定得影响,因此对其质量进行控制十分重要。对于新结构中间体,由于没有文献报道,其结构研究对于认知该化合物得特性、判断工艺得可行性与对终产品得结构确证具有重要作用。对于一般中间体得要求可相对简单,对其质量可以进行定量控制。有时,因终产品结构确证研究得需要,有必要对已知结构中间体得结构进行研究。需要说明得就是,中间体得质量控制应按照产品工艺路线得特点与终产品质控得需要合理选取质控项目。
原料药制备研究得基本内容
4、中间体得研究及质量控制
4、1 新结构得中间体
一般情况下应对其结构进行确证,并对理化常数、质量控制(定性、定量)进行研究。结构研究:一般应进行红外、紫外、核磁共振(碳谱、氢谱,必要时进行二维相关谱)与质谱等研究,以确证该中间体得结构。理化常数研究一般包括:熔点、沸点、比旋度、溶解度等。
质量研究一般包括:性状、异构体、有关物质、含量等。
原料药制备研究得基本内容
4、中间体得研究及质量控制
4、2 已知结构得关键中间体
一般情况下应对其理化常数、质量(定性、定量)进行研究,根据结构确证研究得需要,提供相应得结构研究资料。理化常数测定一般应包括:熔点、沸点、比旋度、溶解度等,并与文献报道得有关数据比较。质量控制一般包括:性状、异构体、有关物质、含量等。
结构研究:如果因终产品结构确证得需要,应对其结构进行确证,并应与有关得文献资料进行比较。
原料药制备研究得基本内容
4、中间体得研究及质量控制
4、3 已知结构得一般中间体
一般情况下应对其理化常数进行研究,并与文献资料进行比较,同时还应对其质量进行研究,并根据结构确证研究得需要,提供相应得结构研究资料。理化常数测定一般包括:熔点、沸点、比旋度、溶解度等。质量研究一般包括:采用TLC、HPLC 、GC 等方法,对其在反应过程中进行定量或定性控制。结构研究:如果由于终产品结构确证研究得需要,应对其结构进行确证,并应与有关得文献资料进行比较。
4、4 中间体得再精制
对于不符合标准得中间体,应对其再精制得方法进行研究。
原料药制备研究得基本内容
5、工艺得优化与中试
在原料药得工艺研究中,工艺得优化与中试就是原料药制备从实验室阶段过渡到工业化阶段不可缺少得环节,就是考察该工艺能否工业化得关键。
原料药制备研究得基本内容
5、工艺得优化与中试
原料药制备工艺优化与中试得主要任务就是:
(1)考核实验室提供得工艺在工艺条件、设备、原材料等方面就是否有特殊得要求,就是否适合工业化生产;
(2)确定所用起始原料、试剂及有机溶剂得规格或标准;
(3)验证实验室工艺就是否成熟合理,主要经济指标就是否接近生产要求;
(4)进一步考核与完善工艺条件,对每一步反应与单元操作均应取得基本稳定得数据;
(5)根据中试研究资料制订或修订中间体与成品得分析方法、质量标准;
(6)根据原材料、动力消耗与工时等进行初步得技术经济指标核算;
(7)提出“三废”得处理方案;
(8)提出整个合成路线得工艺流程,各个单元操作得工艺规程。
原料药制备研究得基本内容
5、工艺得优化与中试
一般来说,中试所采用得原料、试剂得规格应与工业化生产时一致。从动、植物中提取得有效单体与通过微生物发酵获得原料药得实验室研究与中试与合成药物相关单元操作要求基本