文档介绍：抗菌药物的临床应用第二部细菌的耐药早在 1945 年,青霉素的发现者 Alexander Fleming 在他的诺贝尔奖演讲中就指出: “青霉素的过分销售将会引起耐药”。此后,细菌耐药问题一直没得到重视,终于在过去的十年里世界范围内出现了耐药危机。抗生现象与细菌耐药(一)抗生现象?自然界微生物可以产生抗生素, 是细菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物。微生物产生抗生素有两方面的意义: –(1 )自身的负反馈调节:即抑制自身蛋白质合成和酶功能活动,从而降低生长期那种迅速、旺盛的代谢过程,节约能量消耗,为进入静止期作好准备; –(2) 杀灭其他微生物来保证自己的生存。为了不被其他微生物所产生的抗生物质侵入与杀灭, 细菌必须加强自身耐受和抵御这些外来抗生物质的能力,这就是自然界微生物间存在的抗生现象。抗生现象与细菌耐药?(二)耐药机制 1 )产生灭活酶如β- 内酰***酶( BLA ) ,改变抗生素结构。 2 )改变靶位蛋白如青霉素结合蛋白( PBPs )。 3 )降低抗生素在菌体内积聚。 a 改变外膜通透性。 b 增强外流( efflux ) ,使进入菌体内抗生素迅速外流。 PBP 的改变是革兰阳性菌耐β- 内酰***类抗生素的最主要的机制; ?而在革兰阴性菌中 BLA 是最普遍的; ?通过主动流出引起的细菌耐药是近 20 年( 1980 )发现的; 迄今已报道的具有主动流出机制的致病菌有大肠杆菌、金葡菌、表葡菌、绿脓杆菌、空肠弯曲杆菌等。能被细菌流出机制泵出菌体外引起耐药的抗菌药物有四环素类、***喹诺***类、大环内酯类、***霉素类、?- 内酰***类,其中研究较多且较肯定的为四环素类和***喹诺***类。超广谱β- 内酰***酶( extended spectrum β-lactamases ESBLs ) ? ESBL 系β- 内酰***酶中的一种, 与近来耐药菌发展和新抗生素开发关系密切, 是越来越受到重视的 BLA 之一。 ESBLs 是β- 内酰***类抗菌药物面临的一个严重问题。?其特点为: – 1. 主要由克雷伯菌属和大肠杆菌产生; – 2. 由质粒介导,常多重耐药,易引起院内爆发流行; – 3. 可水解青霉素类,Ⅰ、Ⅱ、 III 代头孢菌素及单环类抗生素, 故对以上各类抗生素均存在不同程度耐药; – 4. 对头霉素类和碳青霉烯类无影响。 MRSA (methicillin-resistant us aureus) ?即耐甲氧西林金葡菌。其耐药机制为 PBP 改变所致, 即由于金葡菌内膜上诱导产生了一种特殊的青霉素结合蛋白。正常情况下,金葡菌含有 5个 PBPs ,其分子量及功能分别为: MRS A 中多了一个 78K D的 PBP 2a,这种 MRS A 特有的 PBP 2a 不但与β- 内酰***类抗生素亲和力均极低, 而且具有其它高亲和力的 PBP s 的功能。当其它高亲和力 PBP s与β- 内酰***类抗生素结合后, PBP 2a 可取代其功能而不被抗生素杀灭。? MRSA 实际上早已不是单纯对甲氧西林耐药的问题。由于 PBP 2a 可被β- 内酰***类抗生素, 如青霉素类、头孢菌素类和头霉素所诱导,可形成对以上各类β- 内酰***类抗生素高度耐药的菌株。 MRSA 基本特点?金黄色葡萄球菌(SA) 通常寄居在皮肤或鼻腔(25%-30%) 1 ?医源性 MRSA 感染多发生于医院或医疗机构中 1-3, 特别常见于老年人和危重患者 1 ? MRSA 感染主要涉及肺炎、皮肤/ 皮肤软组织感染、血流感染及骨感染等 1 ? MRSA 传播几乎总是通过直接或间接与 MRSA 感染患者接触所致 1 ? MRSA 对常用抗菌药的耐药率: –高度耐药者:红霉素、克林霉素、庆大霉素和 TMP ; –原来耐药率较低的 8 种***喹喏***类的耐药率以 2%-6% 增长到 12%-62% ; ?对新开发的新型β- 内酰***类抗菌药也不同程度的耐药–如头孢匹罗 cefpirome (第四代头孢)对 MRSA 的 MIC 90为 128mg/l –亚***培南 imipenem MIC 90 100mg/L –美洛培南 meropenem MIC 90 50mg/L 对未来细菌耐药的挑战,我们的应对措施: ?发现新的抗菌药物及其毒性抑制剂?研制社区和医院获得性感染的有效疫苗?设计价廉快速的可用于床边和实验室诊断的检测方法?执行 WHO 关于医院和社区感染的治疗指南?其中最艰巨的任务是减少抗生素的滥用。第三部分抗生素分类按 PK/PD 分类?可将抗生素分为三类: – 1. 时间依赖性药物:包括大多数内酰***类抗生素、林可霉素类; – 2. 浓度依赖性药物:包括氨基糖苷类、***喹诺***类、***内酯类和二性霉素 B 等; – 3. 与时间有关但抗菌作用持续时间较长的抗菌药物: 如阿奇霉素等大环内酯类、碳