文档介绍：细胞凋亡与免疫
一、细胞凋亡概述
二、细胞凋亡的分子机制
三、细胞凋亡的胞内调控机制四、细胞凋亡与免疫生理
五、细胞凋亡与免疫病理
主要内容
* 细胞凋亡(apoptosis):乃一种由基因控制的细胞自主性死亡ceptor,DR)
2．Cas蛋白酶级联反应
3．不同死亡受体的信号转导途径
（1）成员
1）FasL/Fas（CD95/APO-1）
2）TNF-α/TNFRI
3）TRAIL（TNF-related apoptosis inducing
ligand）/ DR4,DR5（DD contain receptor）
4）APO-3L/DR3
1．死亡受体(death receptor,DR)
* 与相应配体结合可诱导凋亡的一类跨膜受体
（2）共同的结构特点
1）均属TNFR家族成员；
2）胞外区N端含2-4个富含半胱氨酸的结构域（cysteine rich domain,CRD）；
3）胞内区含1个由60-80个aa组成的死亡结构域（death domain,DD）,其可与胞浆死亡结构域蛋白（DD protein，DDP）中的DD同源结合，启动并传递凋亡信号。
* DDP：分子中含DD的凋亡信号蛋白。包括TRADD、FADD、RIP、CRADD、MADD等。
环1
环2
环3
C
CRD空间结构示意图
death domain
死亡结构域蛋白
DD
N
C
DED
DD
N
C
CRAD
DD
N
C
PRK
DD
N
C
DD
N
C
TRADD （TNFR1 associated DD protein）
RIP
FADD （Fas associated protein with DD)
CRADD
MADD
2．Cas蛋白酶级联反应
Caspase概述
Cas级联反应（DR-转接蛋白途径）
Cas活化的终末效应→细胞凋亡
(1) Caspase概述
* 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶
（cystein protease with aspartic acid specificity,Caspase）

指半胱氨酸在酶的活性中心、而其底物分解作用位点都在天冬氨酸羧基端肽键、与ced-3同源的一类蛋白酶。
* ICE亚类（1、4、5、13、14）：参与促炎因子成熟等，在凋亡中起次要作用;
凋亡启动(起始）亚类（2、8、9、10）：参与启动凋亡效应Cas，以Cas8为代表。
【N端具有DED（death effect domain）】
* 凋亡效应亚类（3、6、7）：可剪切细胞结构蛋白，介导凋亡。
家族成员分类
Cas3
与ced-3具有最大同源性；
在体内分布最广、活性最强；
可被Fas/FasL、颗粒酶或凋亡启动Cas激活；
活化的Cas3可激活其他亚类Cas成员。
Caspase家族
Caspase家族成员的同源分析
DRL+DR
→DR的DD聚集
→FADD募集（Fas associated protein with DD)
→通过FADD N端的DED（death effect domain）与pro-Cas-8的N端（ DED ）结合
→pro-Cas-8自身水解
→Cas-8
→依此水解其他pro-Cas
→Cas-3活化→细胞凋亡
(2) Cas级联反应（DR-转接蛋白途径）
[DRL-DR-转接蛋白（adaptor）-Cas]
Casepase-8在死亡受体介导的凋亡中的作用
Casepase级联反应
细胞凋亡
Casepase-8
Fas
FADD
FADD
TRADD
TNFR1
活化的Casepase-8
细胞骨架蛋白（肌动蛋白、肌球蛋白等）结构改变
→细胞凋亡的形态学改变
裂解层粘蛋白→核膜破裂
→促进染色质凝聚→凋亡小体形成；
剪切凋亡抑制因子（Bcl-2等）；
剪切RNA和DNA功能相关蛋白；
降解细胞基因组DNA
(3)Cas活化的终末效应→细胞凋亡
3．不同死亡受体的信号转导途径
1）Fas（Apo-1或CD95）
* 胞浆区含有death domain；
* 表达于多种细胞(尤其活化T)表面;
* FasL/抗Fas抗体与Fas结合后，可诱导Fas+细胞凋亡。