文档介绍：第五章 药物制剂的稳定性
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第一节 概 述
一、内容
药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、微生物稳定性三个方面。
化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。
物理稳药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。
药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳***类、吡唑***类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。
（二）氧化
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（三）光降解
系指药物受到光线辐射作用使分子活化产生分解的反应。
光能激发氧化反应，加速药物的分解，其速度与系统的温度无关。
光敏感的药物有硝普钠、***丙嗪、异丙嗪、核黄素等。
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异构化一般分光学异构 (optical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种。
通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。
（四）其他反应
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光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构。
左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。
（1）光学异构化
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有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。
维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2, 6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。
（2）几何异构化
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聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。
已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的-内酰***环裂开与另一个分子反应形成二聚物，此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。
(polymerization)
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对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。
普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯***，苯***在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。
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二、影响制剂中药物降解的因素 和增加稳定性的方法
制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。
pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。
（一）处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法
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许多酯类、酰***类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示：
k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-]
式中，k0——参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-——H+和OH-离子的催化速度常数。
1 pH的影响
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在pH很低时：主要是酸催化，则上式可表示为：
lgk = lgkH+ pH
以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。
在pH较高时，在此范围内主要由OH-催化：
设Kw为水的离子积即Kw=[H+][OH-]，
lgk = lgkOH- + lgKw + pH
以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1。
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pH速度图
lgk
根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，这样图形叫pH-速度图。在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。
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计算公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+
实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60℃）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。
在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。
pHm的确定：
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2 广义酸碱催化的影响
按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这