治疗疼痛的药物——阿片类镇痛药.pdf

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团较小。采用放射性配体研究， 受体分为 、 两个亚型，选择性的
μ μ1 μ2 μ1
受体拮抗剂纳洛刹腙（Naloxazone）可选择性阻断吗啡诱发的抗伤害作用，而不
能阻断吗啡诱发的呼吸抑制和吗啡依赖作用。有研究显示还可能存在有新型的 μ
受体，吗啡-6β-葡萄糖醛酸苷、***和 6-乙酰吗啡是这种新型受体激动剂，而
吗啡本身不与该受体产生相互作用。
κ 受体 1993 年由 Yasuda 等成功克隆。κ 受体主要分布在大脑屏状核，前庭
耳蜗神经核，嗅球，梨状核，顶部皮层，下丘脑，丘脑室旁核，黑质和被盖核腹
侧，脊髓也有一定分布，分布较少区域为导水管周围灰质和蓝斑。在小鼠脑内高
表达区为新皮质（5～6 层）、梨状皮质、海马、杏仁核、缰核、下丘脑和蓝斑等。
κ 受体由 380 个氨基酸组成，也属于 G 蛋白耦联受体家族。κ 受体有封顶效
应的止痛和呼吸抑制作用，还参与神经内分泌及免疫调节。从功能上还可能存在迟以及便秘等，当镇痛作用消失后，其副作用有可能仍然存在。阿片类药物的副
作用部分是由于其作用于外周阿片受体所引起的，如使用外周阿片受体拮抗剂，
可特异性的减弱阿片类药物的外周副作用，而中枢镇痛和其他作用不变。口服和
皮下给予外周阿片受体拮抗剂***纳曲***，可以减轻阿片相关的瘙痒及烦躁，迅
速逆转吗啡引起的恶心呕吐。
所有阿片受体都由 7 个跨膜区受体和异源多聚集体的 G 蛋白构成，故阿片
受体属 G 蛋白耦联受体（GPCR）。当激动剂与阿片受体结合后激活 Gi 蛋白，使
G 蛋白的-βγ 亚基与 α 亚基解离。βγ 亚基与 α 亚基分别介导了胞内多条信号通路
的激活，启动了一系列复杂的瀑布级联反应，如腺苷酸环化酶活性的抑制、 G 蛋
白耦联受体激酶（GPK）、PKC 和 MAPK 的激活等。从而关闭 N 型电压控制型
钙通道，开放钙依赖性内控型钾通道。由此导致超极化和神经元兴奋性下降。
有 3 种 G 蛋白参与了神经递质结合的传导通路：GS，Gi/o 和 Gg。传统观念
认为阿片药物通过 Gi/o 受体耦联的复合物结合发挥镇痛作用。Gi/o 耦联的受体
经开放的内向整流钾离子通道和关闭电压门控钙离子通道抑制神经元的电冲动
发放，还抑制腺苷酸环化酶的产生，而后对神经元起抑制作用。Gi/o 耦联的受体
能被百日咳***经二磷酸腺苷糖基化（adenosine diphosphate zibosylation ）灭活。
Crane 和 Shen 首先提出皮摩尔和纳摩尔浓度极低剂量的阿片类药能和 GS 耦
联的受体相结合，激活腺苷的环化酶，同时伴有第二信使系统（蛋白激活 A）的
激活， 增加钙离子通道的传导， 关闭内向性钾离子通道， 这些可被霍乱***不可
逆的激活。 Crane 和 Shen 等也推测使用小剂量阿片拮抗药只抑制兴奋性 G 蛋白
受体复合物而不作用于抑制性 G 蛋白受体复合物，以此增强镇痛并减轻阿片副
作用。
阿片药物和 Gs 蛋白耦联受体的作用可用来解释用药过程中偶尔出现的痛觉
过敏和一些如瘙痒、恶心、呕吐等副作用。
内源性配体在体内很快被降解或不能通过血-脑脊液屏障，因此不能用于临
床治疗。阿片类药物的镇痛作用主要是激动 受体，而 受体激动主要与不良