文档介绍：1 癌变机制分析【关键词】肿瘤干细胞【关键词】基因突变; 非整倍体; 肿瘤干细胞; 永生化 DN A 链; 端粒 0 引言虽然近几十年来在肿瘤研究方面取得了很大进展, 但是至今关于肿瘤的具体发生机制还存在争论和分歧, 主要存在基因突变假说和非整倍体假说的分歧[1]. 基因突变假说认为几个重要基因的独立突变可以导致肿瘤的发生[ 2]; 但非整倍体假说认为非整倍体是肿瘤产生的根源[3]. 在这里, 我们通过分析基因突变和非整倍体在肿瘤干细胞产生过程中的作用,提出了新的肿瘤发生机制假说. 许多研究资料表明不论是体内的肿瘤组织还是体外的肿瘤细胞系都不是一个均一的体系, 维持它们存在和生长的是占很少部分的肿瘤干细胞[ 4-6 ]. 虽然现在许多研究人员认为肿瘤的根本原因是癌基因激活和抑癌基因失活, 但是细胞持续不断的增殖不一定导致肿瘤干细胞的扩增和肿瘤体积持续不断的生 2 长, 只有增殖结果能够导致肿瘤干细胞不断的扩增, 才可能导致肿瘤不断生长、侵袭和转移肿瘤干细胞和正常干细胞在各自的组织或器官中所占的比例都很少, 都具有自我更新(或无限增殖) 能力和产生一定组织或器官的能力( 虽然肿瘤干细胞产生的是异常的组织或器官)[ 4-6 ]; 许多肿瘤的单克隆起源和癌变的漫长过程( 几个月甚至几十年) 提示只有正常干细胞才具有如此长的寿命来积累癌变所需的遗传改变;干细胞已经具备了自我更新能力, 因此癌变所需要的遗传改变更少[ 7-9 ] ;肿瘤干细胞和成体干细胞具有很多相同的标志分子[ 10-12 ].1 癌基因激活和抑癌基因失活对于多细胞生物来说, 其必须有能力控制其体积大小, 否则不能适应苛刻的自然环境. 细胞分化可能是多细胞生物控制其体积大小的一种有效机制. 在发育成熟前,多细胞生物体内胚胎干细胞数目是以指数方式扩增, 维持生物个体体积的持续增长; 成熟后, 其体内的成体干细胞以不对称分裂方式增殖, 子代细胞中只有一个成为干细胞, 另一个最终分化死亡, 干细胞数目不再扩增, 同时生物个体体积基本不再发生变化. 同样现象在体外也类似,研究人员很容易在体外培养扩增胚胎干细胞但很难扩增成体干细胞[ 13,14 ].胚 3 胎干细胞相对于成体干细胞来说的分化程度更低, 因此分化差别可能是胚胎干细胞能够扩增而成体干细胞一般不扩增的重要原因. 如果维持这种分化差别的基因失活,成体干细胞则可能恢复胚胎干细胞的功能而发生扩增, 有可能转变为肿瘤干细胞. 许多癌基因的激活可以抑制细胞的分化而许多抑癌基因可以促进细胞分化[ 15] ,因此特定癌基因的激活和抑癌基因的失活可能导致干细胞分化功能异常而转变为肿瘤干细胞. 但是,这种只有基因改变的肿瘤至今好像还不存在或者发生机会非常小[ 3,16,17 ] ;另外,如果肿瘤只是基因突变的结果, 那么肿瘤的所有或大部分细胞都应当是肿瘤干细胞,可事实上几乎不存在这种肿瘤. 2 非整倍体假说体外培养的肿瘤细胞系只有少数细胞是肿瘤干细胞, 而其他大部分肿瘤细胞最终失去自我更新能力[ 18]. 体外环境对于每个肿瘤细胞来说都基本一样, 因此可以排除环境因素的影响. 由于其他肿瘤细胞只能由肿瘤干细胞产生, 因此如果存在决定肿瘤干细胞自我更新功能的因素( 自我更新因素) ,这些因素只可能来自肿瘤干细胞本身,与此对应的是决定大部分肿瘤细胞失去自我更新能力的因素( 抗自我更新因素) 也只可能来自肿瘤干细胞, 显然只有这两种对立 4 的因素在肿瘤干细胞分裂过程中不均匀分配给两个子代细胞, 才可能导致培养的肿瘤细胞系中只有部分细胞是肿瘤干细胞的现象. 可以认为获得自我更新因素或/ 和失去具有抗自我更新因素的细胞成为肿瘤干细胞, 相反, 则成为普通的肿瘤细胞. 存在的问题是,如果肿瘤干细胞每次都不对称分配这两种因素,子代细胞只有一个细胞成为肿瘤干细胞, 那么肿瘤干细胞的数目就不可能发生扩增, 这样在细胞培养过程中由于普通肿瘤细胞数目扩增而肿瘤干细胞数目不发生扩增,最终因为细胞不断传代不断“稀释”肿瘤干细胞的数目而导致肿瘤细胞系的断代, 但事实上建立的肿瘤细胞系是可以无限传代的,表明肿瘤干细胞的数目肯定也发生扩增. 这样出现新的问题: 在相同的体外培养条件下, 什么时候肿瘤干细胞分裂时产生两个肿瘤干细胞, 什么时候分裂时只产生一个肿瘤干细胞和一个普通的肿瘤细胞?什么因素决定这种并不确定的有丝分裂机制?基因突变显然不可能解释上述现象, 因为同一肿瘤细胞系中所有或大部分肿瘤细胞应当具有大致相同的突变基因, 因此它们应当具有类似的生物学行为,但事实不是这样. 非整倍体可能恰好能够解释上述现象,几乎所有的肿瘤细胞都是非整倍核型[ 3], 非整倍体可以导致肿瘤干细胞有丝分裂紊乱, 因此可能导致自我更新因素和抗自我更新因素分配紊乱,从而有时扩增肿瘤干细