文档介绍：1 肝细胞损伤、细胞凋亡及肝细胞保护关键词:肝细胞损伤细胞凋亡凋亡抑制剂肝细胞保护提要细胞凋亡是细胞死亡的形式之一,多数研究显示, 在各种肝疾病中, 肝细胞损伤的结果可导致肝细胞凋亡, 抑制细胞凋亡可达到保护肝细胞损伤的目的, 凋亡抑制剂的运用将为临床上防治各种肝损伤提供新的途径。细胞凋亡(apoptosis) 是细胞死亡形式之一,它以细胞 DNA 发生特异性的降解, 形态上表现为核固缩、胞膜发泡和凋亡小体形成为特征, 是由特定的基因调控, 无明显细胞溶解的***过程。诸多生理及病理过程均有凋亡参与调节。近来大量的研究表明, 细胞凋亡在肝细胞损伤过程中发挥重要作用。 1. 细胞凋亡与肝疾病 细胞凋亡与药物性肝炎 常见的肝毒性药物二***亚硝***、放线菌***、硫代乙酰***等均为常见的肝毒性药物。体内及体外试验均发现它们可诱导肝细胞发生凋亡(1)。给鼠喂饲四***化碳可产 2 生经典的急性肝损伤动物模型, 既往认为这种肝损伤的结果是坏死, 近来 Shi 等(2) 的研究向这一观点发出挑战, 经运用流式细胞仪、透射电镜、电泳及原位末端标记等技术均检测到这种肝损伤动物模型的肝脏存在细胞凋亡。扑热息痛(醋氨酚, acetaminophen ) 过量使用可对机体产生严重的肝损害, 甚至死亡, 其肝损伤机制近年来研究较多, 有报道其与凋亡有关( 3)。 抗肿瘤药物现在普遍认为,抗肿瘤药的抗癌机理之一为抗肿瘤药诱导肿瘤细胞发生凋亡。也有文献报道抗肿瘤药也可诱导正常肝细胞凋亡,如 Tsuki-date 等(4) 发现, 经秋水仙碱与长春新碱处理后的体外培养的肝细胞, 出现细胞凋亡所具有的典型的生化学特征, 即梯状 DNA 电泳图谱。联系到许多抗肿瘤药的肝毒性, 不难推测其与细胞凋亡有联系。 细胞凋亡与病毒性肝炎 暴发性病毒性肝炎有研究间接认为暴发性肝炎的发生与细胞凋亡有关, 因为暴发性肝炎患者血液中可溶性 Fas 配体( sFasl )含量明显高于正常人,并与血液中 ALT 、 AST 并行升高,呈明显的正相关( 5)。 Fas 抗体可诱导鼠发生暴发性肝功衰,蛋白水解酶抑制剂可抑制肝细胞凋亡,减轻 Fas 抗体引起的肝损伤程度( 6)。 慢性病毒性肝炎有研究报道,慢性乙肝与丙肝 3 患者肝活检标本中, 肝细胞凋亡率明显高于正常人, 前者在平均 6‰左右,后者在 1‰以下,两组在统计学上有显著差异。慢性病毒性肝炎病检中常见嗜酸性小体,局灶性死亡, 现在认为均是调亡的典型表现,而且,经 IFN- α治疗后, 肝脏的凋亡情况明显改善, 肝功能发生好转(7)。这些都提示细胞凋亡与慢性病毒性肝炎有关。 细胞凋亡与酒精性肝病给大鼠长期喂饲酒精,鼠肝细胞凋亡的比例会明显增加。 Kawahara 等为研究人酒精性肝病的凋亡情况, 通过运用对 Lewis 抗原及断裂的 DNA (两者均为凋亡之表现) 的检测, 发现除脂肪肝外, 处于临床各期的酒精性肝病患者活检标本均发现有凋亡的表现, 而且有意义的是凋亡多者转氨酶活动增强( 8)。 细胞凋亡与胆源性肝损伤胆道梗阻引起肝细胞分泌及排泄胆汁发生障碍, 肝细胞内外胆汁浓度升高。体外实验表现, 胆汁中的胆红素与胆汁酸可使培养的鼠肝细胞发生凋亡, 表现典型的凋亡时的形态学及生化学变化, 且呈浓度依赖与时间依赖效应,浓度越高凋亡越多,作用时间越长, 凋亡亦增加(1)。由此可知, 肝细胞凋亡亦可能参与了胆源性肝损伤的病理机制。 细胞凋亡与脓毒血症引起的肝损伤 Haendeler 等(9 )利用猪内毒休克动物模型观察了肝细胞凋亡的情况, 假手术组凋亡率有轻度的升高为对照组的 166% ± 14% , 但脓 4 毒血症组升高更明显,达到 295% ± 11% ,而且在脓毒血症组肝细胞电泳时出现了梯状 DNA 带。 细胞凋亡与肝缺血再灌注损伤缺血再灌注可引起肝损伤。 Sasaki 等( 10 )在研究肝缺血再灌注损伤的动物实验发现, 缺血再灌注损伤可引起鼠肝细胞凋亡, 而且凋亡多发生在再灌注后早期。 Kuo 等( 11) 观察了 35 例临床同种异体肝移植术后肝活检标本的凋亡情况, 将缺血再灌注损伤的程度分级, 随损伤程度的加重, 凋亡的细胞数目增多, 轻度损伤者凋亡率为 % ± % ,而中度与重度损伤分别达 % ± % 与 % ± % ,而且凋亡的程度与缺血再灌注损伤的生化学与病理学参数平行,呈正相关( 11) 。以上研究均提示细胞凋亡与肝缺血再灌注损伤密切相关。 细胞凋亡与肝移植物排异反应有人对鼠肝移植标本行组织学检查, 不仅凋亡信号阳性, 而且细胞凋亡比例随排异反应的演进而增加, 随排异反应的消退而减少