文档介绍：1 雄激素非依赖性前列腺癌的研究进展[ 关键词] 雄激素前列腺癌[ 关键词] 雄激素前列腺癌前列腺癌( PCa ) 是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤之一。随着我国人口老龄化及诊断水平提高, PCa 发病率也有明显增高趋势。临床应用前列腺特异抗原( PS A )检测后, PCa 的检出率大大增加。对于局限性 PCa ,应用放射和外科手术治疗取 2 得较好的疗效, 但对有转移的 PCa 却缺乏有效的治疗措施。 1941 年 Huggins 和 Hodge s 首先发现 PCa 细胞依赖雄激素刺激生长, 提出雄激素阻断治疗 PCa ,手术或药物去势成为晚期 PCa 治疗的金标准。但雄激素完全阻断治疗却难以防止 PCa 疾病的进展, 部分患者会发生对雄激素治疗不敏感。临床上,通常将应用雄激素完全阻断但疾病仍有进展的前列腺癌称为雄激素非依赖性前列腺癌( AIPC ) 。本文对 AIPC 的发病机制及治疗的研究进展予以综述。 1 雄激素非依赖性前列腺癌发病机制 3 前列腺癌为一异质性疾病,其由雄激素依赖性向雄激素非依赖性转变的机制尚不十分清楚,研究着重于以下几方面。 雄激素受体( AR ) 突变与 AIPCAIPC 的发生与 AR 突变的关系密切, AR 在 AI PC 发展过程中并没有消失[1,2], 而且在雄激素祛除治疗后复发的 PCa 中 AR 反而有扩增[ 3,4] ,因而推测 AR 水平的提高能使肿瘤细胞在雄激素低水平的环境中生长。但 Radmayr 等[5] 研究证明 AR 的突变能够破坏 AR 的功能或使之减低,导致靶器官丧失对雄激素反应能力,从而引起雄激素完全或部分不敏感性 PCa 。 4 AR 的突变能显著影响 PCa 的进展, Marcelli 等[6] 发现, 同原发肿瘤相比,在有转移的 PCa 中 AR 突变的频率较高。迄今为止,已经证明有几种突变影响 AR 的功能。在雄激素依赖性 PC a 细胞株研究中发现配体结构区 T877 A 点突变能改变 AR 的功能, 这样不仅雄激素,而且孕激素、雌二醇等都能激活 AR ,甚至非固醇类抗雄激素制剂亦能激活 AR [7], 这使雄激素去除治疗 AIPC 无效。 T877 A 点突变在晚期 PCa 中也被证明存在[ 8,9] 。其他被证明能影响 AR 功能的点突变有 V715M [ 10], L701A [ 11 ]等。 5 信号传导系统与 IAPC 前列腺细胞的增殖、存活依赖于生长因子、细胞外基质和其他刺激物产生的信号激活细胞边缘受体。这些信号被依次传递至细胞核内,导致转录因子的激活,从而提高或降低调控细胞增殖、分化和凋亡的基因的表达水平。其中这些信号的改变,都能影响细胞的增殖、分化和凋亡,使 PCa 向 AIPC 发展。 . 1 雄激素受体信号研究表明AR 可能为与 DN A 作用的受体复合物的一部分, 这一受体复合物内许多辅因子、雄激素共激活因子,能增强或能抑制 AR 的转录活性 6 。 AIPC 的发生与 AR 的过度表达有关已得到证明,而 AR 的过度表达与不同的生长因子及细胞因子激发有关已在 AIPC 细胞中得到证明, 这些因子包括表皮生长因子( EGF ), 胰岛素样生长因子-1( IGF-1 ), 角质细胞生长因子( KGF ), 和白介素-6(I L-6 )[ 12, 13]等。已有研究表明 AR 可不依赖雄激素与蛋白激酶信号[ 14, 15] 和受体酪氨酸激酶信号( RTK )[ 16] 相互作用。 Craf t 等[ 17 ]研究表明 Her2/neu 在雄激素缺乏的状态下能过度表达,并且在 AIPC 细胞中能激活 AR ,而这种激活不能被***他***阻断,提示由 Her2/neu 酪氨酸激酶激活所激发的信号能提高 7 AR 的反式激活功能。同样, Signoretti 等[ 18] 发现雄激素依赖性 PCa 向雄激素非依赖性转变时, Her2/neu 表达提高。另外, AR 的复因子和共激活因子的变化也能影响 AR 的功能,这一点已经在体外 PCa 的研究中得到证明[ 19, 20]。 Hellawe ll等[ 21] 应用胰岛素样生长因子受体-1( IGF-1R ) 反义寡核苷酸或反义 RNA 转染人 AIPC 细胞株 DU145 ,并应用顺铂、米托蒽醌( mitoxantrone ) 、紫杉醇( pacl itaxel )处理后培养表明能显著抑制 IGF-1R 蛋白表达水平, 提高细胞对化疗药物的敏感性, 进一步表明下调 IGF-1R 能提高药物诱导的细胞凋亡。这些研究表明信号传导系统在 AIPC 的发生过程中起着重要的作用, 通过阻断这 8 些信号的传导而抑制 AR 的活化,能够起到治疗的疗效。 受体酪氨酸激酶( RTK