文档介绍：唐力®产品知识介绍
第1部分 那格列奈结构特点和作用机制
磺脲基团
苯甲酰基团
R1
S
N
H
N
H
O
R2
O
O
N
N
O
NH2
NMe2
第1代磺脲 R1为CH3,H2N或C
快闭快开 ,“保护”胰岛细胞
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那格列奈降糖作用具有葡萄糖依赖性
葡萄糖浓度增加,那格列奈促泌作用加强
那格列奈增加B细胞葡萄糖刺激的胰岛素应答敏感性
那格列奈的降糖作用具有葡萄糖依赖性,既保证在高糖状态下充分促泌,提供足够的胰岛素,又避免了低血糖时不适当促泌带来的不良反应加重,
IRI µU/islet/hour
Glucose mmol/l
MEC = 10,000 nmol/l MEC £ 100 nmol/l
MEC = minimum effective concentration
No Starlix
Starlix 1 µmol/l
*p< compared with mmol/l glucose
*
500
400
300
200
100
0
分离大鼠胰腺比较那格列奈与甲磺丁脲作用下,胰岛细胞对葡萄糖应答，
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葡萄糖浓度增加那格列奈促泌作用加强
葡萄糖浓度
mM
那格列奈
μM
格列本脲
nM
瑞格列奈
nM
3
100
8
16
600*
分离SD大鼠胰腺郎格汉斯细胞岛进行培养,培养基中葡萄糖浓度分别为3mmol/l、8mmol/l、16mmol/l，测定在不同葡萄糖浓度下,那格列奈、瑞格列奈、格列本脲促泌的半数有效剂量 EC50 ，
*与3mM葡萄糖组相比有统计学差异
Hu S, et al. Int. Jnl. Experimental Diab. Res. 2001; 2: 63-72.
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KATP 通道的生理作用
部位
胰岛细胞
心肌细胞
血管平滑肌
细胞
刺激状态
血糖浓度增加时关闭
缺血和缺氧状态下开放
作用
胰岛素分泌
1. 减少心肌耗能
2. 潜在心律失常
缺血预适应
血管扩张
FGross GJ, Circ Res. 1999;84:973-979.
Murry CE, . Circulation. 1986;74:1124-1136.
O’Rourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.
基础状态
开放
关闭
关闭
缺血和缺氧状态下开放
无磺脲基团
结合位点
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那格列奈对B细胞的高选择性 避免对缺血预适应的负面影响
K-ATP通道的分布
促泌剂与K-ATP通道的结合位点
促泌剂的选择性
那格列奈对K-ATP通道的选择性
胰岛β细胞
SUR1
心肌、骨骼肌细胞
SUR2
脑、平滑肌细胞
SUR2
高亲和力受体
低亲和力受体
位点A
位点B
位点A是磺脲位点,SUR1位点A第1237位氨基酸为
丝氨酸,SUR2中为酪氨酸
位点B是苯甲酰位点,SUR1、SUR2无差别
Gribble FM, et al. Journal of Diabetes and Its Complications 2003; 17: 11-15.
Ashcroft FM, et al. Diabetologia 1999; 42: 903-919.
苯甲酰基团,例如,美格列奈、瑞格列奈
磺脲基团,例如,格列齐特、甲磺丁脲、那格列奈
苯甲酰、磺脲双基团,例如,格列本脲
SUR1
SUR1/2
SUR1/2
药物抑制冠脉细胞和β细胞KATP通道的IC50.
药物
β细胞
冠脉血管
冠脉/β细胞
那格列奈
uM
*mM
311
格列本脲
nM
nM
3 NS
瑞格列奈
nM
*nM
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Ashcroft FM, et al. Diabetologia 1999; 42: 903-919.
Hu S, et al. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 1372-1379.
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第2部分 那格列奈的药代动力学
药代动力学
肝功能不全人群药代动力学
肾功能不全人群药代动力学
唐力®药代动力学参数
空腹
餐前1分钟
餐前10分钟
餐后2分钟