文档介绍：1 糖尿病肾病抗氧化剂治疗现状及展望【关键词】氧化剂在世界范围内,糖尿病肾病( DN )是导致终末期肾病( ESRD )的主要原因。随着对氧化应激在 DN 发病机制中重要作用的认识, DN 的抗氧化治疗研究更加深入。现就此领域的现状及进展简要综述如下。 1 维生素 E( VitE ) 长期以来, VitE 都被认为是一种最常见的抗氧化剂, 生育酚( tocopherol , Toc )是 VitE 活性最强的形式。高血糖引起的二酯酰甘油( DAG )―蛋白激酶 C( PKC ) 通路的活性异常增高, 是导致 DN 的重要原因。细胞实验中[1] 在肾小球系膜细胞的高糖培养基中加入 Toc ,高浓度 Toc 能激活 DAG 激酶,降低 DAG 水平及 PKC 活性,同时葡萄糖诱导产生的过量纤连蛋白( Fn )等细胞外基质也被完全抑制。而且 Toc 还减少了脂质过氧化物的产生。在动物实验中[2] 给糖尿病大鼠 VitE40mg/kg 隔日腹腔注射, 其肾脏肥大指数、尿白蛋白定量、肌苷、 DAG 水平及 PKC 活性有显著改善, 2 受损的肾脏功能及形态得到了部分改善。 Gaede P等[3]给 30例 DN 患者口服常用剂量 VitE ( 680IU/d )或安慰剂, 4 周后服 VitE 治疗组 DN 患者的尿蛋白排泄率( AER )降低, 维生素 E 类抗氧化剂被作为糖尿病肾病候选药,但是 Vit E 在大规模临床应用中对 DN 抗氧化作用不明显。过去认为 VitE 可以防治糖尿病患者微血管并发症及心血管病变( CV ) ,但缺乏大规模的随机临床研究。 HOPE 研究[4]( The Heart es Prevention ) 中用多因素设计评估 VitE 对高危糖尿病患者发生 CV 及 DN 的影响。年龄 55 岁,有 CV 或一种以上冠心病危险因子的的 3654 例糖尿患者, 口服 VitE400IU/d4 ~5年,以 CV 死亡、出现明显 DN 、总病死率、住院率等为评估指标。结果显示 VitE 对评估指标无影响, 每天口服 VitE 对老年糖尿病患者的 CV 事件、微血管病变没有明显益处。在临床应用中, VitE 的用量必需在一定的安全范围, 可能是造成 VitE 对 DN 的抗氧化作用不明显的原因之一。 Cuzzocrea S等[5] 认为 VitE 影响的只是氧化应激的特定产物( 主要是清除可溶性的脂质过氧化产物), 而不是氧化反应过程。因为 VitE 进入体内能与 Toc 作用并降低其活性, 所以有观点认为 VitE 不仅是抗氧化剂, 而且某种意义上是个促氧化剂。另据 Brownlee [6] 认为, 引起 DN 氧化应激的反应性氧化产物( ROS ) 主要是在线粒体电子传递链产生, 那么常用的抗氧化剂效果就不明显, 因为清除这 3 些 ROS 是一种化学计量的方式。 2 血管紧张素转换酶抑制剂( ACEi ) 、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂( ARB ) 1985 年 Taguma 等首先将卡托普利用于治疗 DN , 此后做了大量的临床研究。 2001 年美国糖尿病协会( ADA ) 的临床实践指南以及一些荟萃分析的结果均表明:AC E和 AR B 可以减缓慢性肾脏病的进展。对 ACEI 及 ARB 拮抗剂药理学机制一直着重于血流动力学方面。近年来发现了它们对 DN 有抗氧化应激的作用。 Thomas Munzel [7] 等将 ACEI 喻为抗氧化应激的“一颗魔术弹”。在 HOPE 研究中[8] 发现是 ACEI 而不是 Vit E 对糖尿病血管病变有益, 这种作用与抗氧化应激有关。血管壁细胞和肾小球系膜细胞都有 NADPH 氧化酶,该酶以 NADPH 和(或) NADH 为底物合成 ROS 。依赖 NADPH 氧化酶产生的 ROS 可引起糖尿病状态下肾脏氧化应激损伤,激活多种细胞因子导致 DN 的发生、发展。 ROS 还与一氧化氮合酶( NOS ) 相互作用, 产生过亚***盐, 促进了脂质和蛋白质氧化。血管紧张素Ⅱ( Ag Ⅱ)是 NADPH 氧化酶主要激活途径, Seshiah PN等[9]证实 Ag Ⅱ是刺激血管 NADP H 4 氧化酶产生 ROS 的上游信号分子。 Warnholtz A[ 10] 研究也证明肾素- 血管紧张素系统局部激活时, ROS 产生增加。 Onozato ML [ 11] 等人将大鼠诱导成糖尿病鼠后,不予任何治疗 2 周,用 Western blot 和免疫组化方法发现,糖尿病组 NADPH 氧化酶 P47phox 亚基和内皮一氧化氮合酶( eNOS )的表达增加,肾脏中 ROS 增多, 24h ARE 增加。给予糖尿病鼠 ACEI 或 ARB 治疗 2 周,以上指标明显下降。由于研