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尼美舒利药学性质研究进展
尼美舒利(nimesulide,NIM)是1985年成功上市的新型第三代非甾体抗炎药,不仅结构特殊,而且是一种高效、高选择性的COX-2抑制剂。其胃肠道不良反应较同类药物小,是临床用于镇痛和抗炎的首烟酰***。基于此试验结果,·mL-1的NIM水溶液。
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-环糊精及其衍生物可选择性地与药物形成包合物,提高难溶性药物的水溶性,无论是羟丙基-β-环糊精还是β-环糊精与NIM的二元混合物,其溶解度照旧不大。为进一步提高NIM在水溶液中的溶解度,Alexanian等[12]同时考察了pH和水溶性聚合物对NIM环糊精(羟丙基-β-环糊精、β-环糊精和***-β-环糊精)包合物水溶性的影响。结果显示,NIM溶解度增加的挨次为***-β-环糊精β-环糊精羟丙基-β-环糊精,且随pH增高而增大。而在所选择的4种水溶性聚合物(CMC-Na,PEG,PVP和HPMCK4M)中,%HPMCK4M的影响最大,不仅增加了药物的溶解度,还使药物与环糊精之间的络合作用增加。但就可注射的制剂开发而言,溶解度的增加照旧有限。为进一步增加溶解度,Piel等[13]先将NIM与L-赖氨酸(1∶2,摩尔比)于纯水中超声混合,再加入等摩尔的β-环糊精,于确定温度下混合加热搅拌确定时间,最终喷雾干燥即得。元素分析、氢谱及热分析法均表明,所得复合物中NIM∶L-赖氨酸∶β-环糊精的摩尔比为1∶2∶1。环糊精的包合作用以及L-赖氨酸的离子化作用使该复合物的水溶性有显著增加(在纯水中的溶解度增加了3640倍,·mL-1),为NIM可注射剂型的研发奠定了基础。
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[14]以泊洛沙姆407(P407)为基质,制备了NIM温度敏感凝胶,可供肌内注射,延长了NIM在体内释放的时间和作用时间。但目前还缺乏这种制剂的体内疗效和刺激性争论数据。
:Freitas等[15]以生物可降解多聚物聚乳酸(PLA)为载体,制备可供注射给药的NIM-PLA微球。争论发觉载药微球为完整的球形结构,。药物分散并吸附于PLA聚合物骨架上,包封率可达70%。体外释放度考察发觉NIM微球具有明显的缓释效应。起初4h有突释现象,然后呈缓慢的指数释放。%。药物体外释放符合Higuchi模型,表明药物的释放主要受孔道集中把握,具有作为NIM肌内注射控释载体系统的潜力。
纳米粒:Ravikumara等[16]接受液中干燥法制备了NIM乙基纤维素纳米粒,并对投药比、聚合物浓度以及表面活性剂浓度进行了筛选。发觉包封率随药物浓度的增加而下降。当投药比为1∶10,表面活性剂聚山梨酯80浓度为2%时,NIM乙基纤维素纳米粒的载药量最高(%),平均粒径最小(244nm)。接受透析法考察体外释放度,结果药物的释放呈双相特征。其中,%,12h时释放约为69%;其次相累积释药可达96%左右,其释药速率受到乙基纤维素的浓度及纳米粒粒径的影响,如乙基纤维素浓度越高阻滞作用越强,释放时间可达24h。以NIM溶液为对比,纳米粒中药物的释放引起溶血的程度呈浓度相关。因此,使给药间隔改为1天1次具有很大的应用潜力,但仍需进一步进行动物试验。
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固体脂质纳米粒:固体脂质纳米粒(solidlipidnanoparticles,SLNs)具有改善难溶性药物溶解度、释药缓慢等一系列优点,给药后可选择性浓集于靶部位。作为药物载体,在提高肿瘤治疗方面具有较大的前景。将药物制成SLNs后经静脉注射给药,有可能增加药物的血液循环时间,并通过渗透和截留效应将药物累积在肿瘤部位,从而增加药效[17]。Bondi等[18]将NIM制备成粒径介于85~132nm带负电的SLNs,并考察了该载药纳米粒对人结肠腺癌HT-29和SW-480细胞系的抗增殖效应。结果显示,该纳米粒比NIM具有更好的抗肿瘤活性。但该SLNs的给药平安性以及对肿瘤细胞的实际靶向效应还需要更深化的争论。
[19]接受潜溶的方法,考察了NIM在各种常用醇中的溶解度。发觉溶解度随碳链和溶剂介电常数的增加而减小,其中在纯PEG400中的溶解度最大(·mL-1),是试验动物口服给药最佳的溶剂系统。适当加入乙醇可进一步削减PEG400的用量,如加入10%·mL-1,说明两种溶剂有确定的协同作用。
,NIM生物半衰