文档介绍：关于酪氨酸激酶
第一张，共十九张，创建于2022年，星期一
概述
肿瘤是一种常见且多发病，而恶性肿瘤目前正极大的危胁着人类的健康，当今生命科学中抗肿瘤研究成为极富挑战性且意义重大的领域。
研发的焦点正在从传统细胞毒性药物转移到March 11, 2014
第六张，共十九张，创建于2022年，星期一
第七张，共十九张，创建于2022年，星期一
ATP
ADP
ATP
ADP
P
P
底物蛋白
底物蛋白
P
胞外
胞内
酪氨酸激酶蛋白
酪氨酸激酶蛋白
March 11, 2014
第八张，共十九张，创建于2022年，星期一
EGFR——曲妥珠单抗
靶向原癌基因人表皮生长因子受体-2（Her-2）的重组人源化单克隆抗体，由Genentech公司开发。
1998年10月在美国首次上市，用于治疗转移性乳腺癌。本品可改变Her-2阳性乳腺癌的自然病程。
用于胃肠癌、NSCLC、膀胱癌、胰腺癌等治疗处于Ⅱ期临床研究中。
不良反应：
March 11, 2014
第九张，共十九张，创建于2022年，星期一
吉非替尼(gefitinib）
选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。
2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC ）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯***喹哪唑啉化合物， 为小分子靶向抗肿瘤药物。
用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤。
本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。
March 11, 2014
第十张，共十九张，创建于2022年，星期一
伊马替尼(Imatinib)
结构：是一种2-苯***嘧啶衍生物，是首个小分子酪氨酸激酶抑制剂。
机理：1)抑制Bcr-Abl治疗慢性髓细胞白血病(CML)； 2)抑制KIT治疗胃肠道间质瘤(GIST)，使KIT激酶失活，抑制细胞生长，导致细胞凋亡或/和细胞死亡； 3)抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFRA)，GIST有PDGFRA突变者有效。
生物利用度：与治疗CML同，胃肠道已切除者仍可达治
疗血药浓度。
March 11, 2014
第十一张，共十九张，创建于2022年，星期一
KIT 受体酪氨酸激酶的正常生理功能
造血
皮肤色素
生育
肠运动(节律形成细胞)
增殖
分化
凋亡/存活
粘附/趋化
KIT 功能获得性突变导致GIST的发生，黑素细胞功能失调和皮肤肥大细胞增生
KIT对以下过程具有重要作用1
KIT的激活对以下功能非常重要，包括1
March 11, 2014
第十二张，共十九张，创建于2022年，星期一
P
P
P
P
ATP
表达
伊马替尼
激酶区
伊马替尼抑制KIT信号通路
KIT激酶的ATP结合
口袋被伊马替尼占据
底物磷酸化被阻断和
信号通路被抑制
伴随着信号抑制，增殖
和存活被阻断
March 11, 2014
第十三张，共十九张，创建于2022年，星期一
伊马替尼现状
可能的毒副反应为: 水肿、白细胞减少、乏力、腹痛、恶心、呕吐、肌肉痉挛、皮疹、肝肾功能损害、出血等。
伊马替尼治疗GIST的成功已经成为分子靶向药物治疗肿瘤的典范。
尽管GIST患者对伊马替尼有较高的反应率及良好耐受性， 但仍有20%的患者对伊马替尼原发耐药。而继发耐药出现于用药1年后，主要是由于C-kit或者PDGFR激酶发生了再次突变、基因扩增或靶点酪氨酸激酶表达缺失等原因。
患者对伊马替尼耐药比例也不断提高, 成为临床治疗G IST 一个棘手的问题。
伊马替尼面临问题
March 11, 2014
第十四张，共十九张，创建于2022年，星期一
舒尼替尼
舒尼替尼（ Sunitinib ）的问世一定程度解决了这一难题。
舒尼替尼是一种新型多受体酪氨酸激酶抑制剂, 可以通过抑制KIT、PDGFR、VEGFR、集落刺激因子1受体等信号转导途径达到抗肿瘤和抗血管生成的效应。
2006年2月FDA批准本品用于治疗进展期RCC和胃肠道间质肿瘤(GIST ）本品可切断肿瘤细胞生长的血液和营养供应，同时还可直接杀伤肿瘤细胞，且未见一般化疗的常见毒副作用。
March 11, 2014
第十五张，共十九张，创建于2022年，星期一
舒尼替尼作用机制
March 11, 2014
第十六张，共十九张，创建于2022年，