文档介绍：仿制药 CMC 研发流程——制剂篇
开题一：准备工作 1 ．厂家资质及该产品使用的原辅料、包材及相应的资质：包括但不限于：生产企业税务登记证、组织机构代码证、营业执照、生产许可证、 GMP 证书、注册证；原辅料及包材的质量标准、检点、稳定性、BCS分类、粒度、有关物质等与产品安全性和有效性相关的特性进行说明；
质量标准对比：主要对 ChP、 EP、 USP、 JP、 BP 等进行对比分析；
原料药属性对制剂 CQAs 的初始风险评估；
高风险特性研究：溶解性、晶型、粒度、杂质谱、化学稳定性等说明；
拟定的原料药内控标准。
4．制剂质量标准拟定及分析方法建立
质量标准对比：各国药典质量标准对比；
有关物质说明：方法对比，杂质谱说明；
含量方法研究；
溶出方法研究：原料药溶解度、稳定性等情况说明，溶出方法对比，检测方法选择，溶出方法选择；
拟定的制剂质量标准。
5．处方工艺开发
开发思路：包括关键辅料、工艺步骤、参数等；
目标产品说明： QTPP 、 CQA 、处方变量对药品 CQAs 影响的初始风险评估；
工艺可行性分析；
处方、工艺研究时间预估；
物料需求说明。
实验室小试研究
，重点对进度、质量进行关注。
2．主要技术关注点
参比制剂
批内、批间质量均一性，溶出曲线的评价方法的合理性和结果确认的科学性；
反向工程辅料确认方法的可行性和合理性，参比制剂处方和工艺数据的正确性。
拟评价产品的处方和工艺
是否有处方、工艺筛选、优化和确定的过程，若有，请提供，重点关注关键辅料种类和用量的确定，对处方质量评价方法的合理性；
工艺关键步骤和关键参数的确定，对工艺评价方法的合理性。
至少有 3 批实验室小试研究的总结和全检报告。
一：建立有区分力的溶出评价方法（含部分方法学）
1．溶出方法对比
结合日本橙皮书、美国食品药品管理局溶出数据库溶出方法进行比较，对拟评价产品的处方、工艺及原料药的性质进行深入研究后，综合评估确定具有区分力方法；
方法确认原则：如参比制剂为日本的，就偏重选日本的溶出条件，如果日本橙皮书中未查到相关检验方法，可参考日本药典中标准介质的试验条件；如参比制剂为其他国家的，可偏重参考其药典的溶出度检测方法，进行溶出曲线对比试验。
2．原料研究
原料在各溶出介质中的溶液稳定性研究；
原料在各溶出介质中的滤膜的吸附性试验。
．溶出曲线拟定：参考区分力方法，结合 API 溶解度及 PKa 情况，拟定其他三个考察介质溶出曲线。
4．参比溶出：对参比制剂进行四种介质溶出曲线考察（至少一个批次）。
5．拟评价制剂溶出：考察拟评价制剂的四种介质溶出曲线，确定与参比制剂溶出的一致性。
6．拟定项目后续开发思路（溶出曲线对比、关键工艺参数步骤调整）。二：原料、参比制剂、拟评价制剂有关物质对比
1．原料、参比制剂、拟评价制剂的有关物质初步比较，确定原料药是否需要
精制；
2．拟定原料药内控质量标准。
三：处方工艺筛选
1．处方变量初始风险评估、风险评估的依据； 2．参照原研确定辅料种类； 3．根据项目的实际情况进行单因素考察、均匀设计、正交试验等相关研究对处方进行优化，初步确