文档介绍：细菌耐药与临床对策
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近年来由于抗生素的广泛应用，细菌的耐药问题越来越严重。历史和现实的教训告诉我们：任何一种抗生素一旦问世，很快就会产生耐药株，产生耐药株的时间周期短则几年，长则十几年。
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当编码组成拓扑异构酶Ⅱ的Ａ亚单位和Ｂ亚单位及组成拓扑异构酶Ⅳ的C和E亚单位中任一亚基的基因发生突变均可引起喹诺***类的耐药性。在所有的突变型中,以gyrA的突变为主，占80％左右，其次是gyrB、parC和parE 突变。
在所有这些突变类型中,若Ⅱ型拓扑异构酶上存在2个突变点(如gyrA和pyrB上),它们引起对***喹诺***类的耐药远远大于只有一个突变点(如gyrA或gyrB上),前者是后者的3～4倍。
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细菌的耐药机制
细菌外膜的通透性减少和排出增加
外膜的疏水屏障
孔蛋白（porins)是药物的特殊蛋白水道
*: OmpF和OmpC突变，表达减少或
结构改变
*: OprD的减少而耐亚***培南
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细菌的耐药机制
多药耐药－主动外排泵（Active efflux pumps）:
ATP-binding cassettes transporters
Major facilitator superfamily
Drug/Metabolite transporters superfamily
Multidrug and toxic compound extrusion
Resistance –Nodulation-Division(RND) family
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细菌的耐药机制
Gram- RND
铜绿假单胞菌：
膜融合蛋白－主动外排泵－外膜因子 活性增强机制 底物
MexA—MexB—OprM β-lactams
MexC—MexD—OprJ 突变 喹、大环、四、***
MexE—MexF—OprN 突变 喹、四、***
MexX—MexY—OprM 诱导 β-lactams 、喹、四、大环
MexJ —MexK—OprM 诱导
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细菌的耐药机制
对铜绿假单胞菌：
美罗培南比亚***培南易泵出
MIC泰能<MIC美罗，意味着efflux活性增强
环丙活化OprN可导致OprD表达下降，结果泰能耐药。
他啶、美罗、环丙耐药 泵活性增强
******苯腙（CCCP）在5mg/L时可抑制质子泵，
此时若MIC降低23以上，则可认为质子泵参与耐药
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细菌的耐药机制
微生物菌膜的形成
在缺少营养（和）或铁离子时，细菌分泌多糖、纤维蛋白、脂蛋白，形成被膜多聚物，细菌的微克隆在膜上融合而形成带负电的膜状物。
菌膜耐药机制：通透性降低，生长慢，免疫逃逸，负电荷阻止离子药物通过
可用大环内酯抑制藻酸盐的合成，MIC的1/256浓度即可发挥抑制作用。***以获协同作用。万古霉素加阿莫西林或奈替米星可分别治疗表皮葡萄球菌或粪肠球菌菌膜感染。
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细菌的耐药机制
(Resistant Integrons,RIs)
5’-IntI-启动子-attI-attC-3’
integrase 59~141bp
RYYYAAC
YRRRTTG
特异性整合
gene-cassette(GC)
整合子可作为转座子的一部分而转移，也可存在于质粒和染色体上，
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细菌的耐药机制
整合子根据整合酶进行分类(1~4型)
整合酶阳性菌耐药性强
整合酶的检出情况:
1型整合酶存在于46%的肠杆菌科的细菌中.
.
3型整合酶存在于7%的动物分离株中.
4型整合酶不存在于动物分离株中.
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常见致病菌的分布及耐药现状 院内感染革兰阳性菌分布（JSPH,2003）
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