文档介绍：第七章细胞周期与肿瘤
肿瘤共同特征: 细胞周期调控机制的破坏,
细胞失控性生长。
第一节历史回顾
一、生命复制之迷被一层层揭开
第一次看见细胞; 细胞理论;
细胞生长过程:有丝分裂期、细胞间期;
1951年,细胞周期G1期、S期、G2期、M期。
传统细胞周期分析:细胞的同步化;
S期或M期始末时间的观察。
流式细胞术
多参数流式细胞术 DNA/RNA同步分析法
成熟促进因子MPF:正常有丝分裂的启动因子
细胞分裂周期基因cdc
MPF:
p34cdc2/28,CDKs(细胞周期素依赖性蛋白激酶)
细胞周期素 Cyclins
、发展研究与生命复制研究的会合
癌基因时代
抑癌基因时代
多基因时代、癌基因蛋白网络时代
肿瘤多步骤理论、DNA修复理论、细胞凋亡理论
细胞周期核心理论
三、肿瘤与细胞周期研究的重大突破
肿瘤是多基因变化导致细胞周期紊乱,细胞失控性生长所致的一类疾病。
肿瘤是多步骤发生、多基因突变的进化性疾病。
1. “二次打击学说”:视网膜母细胞瘤
具有一种遗传缺陷的子代只是易患肿瘤,还需要另外的基因缺陷,才发生肿瘤。
肿瘤抑制基因从结构破坏到功能丧失。
2. 肿瘤发生发展是一个细胞克隆进化的过程
结肠癌:APC(肿瘤抑制基因), ras(信号转导途径), p53(肿瘤抑制基因),DCC(粘附因子)
基因阶段性突变
癌基因、抑癌基因的功能效应,都从不同的途径最终会聚到细胞周期机制上来,直接参与调控或作为细胞周期调控机制的主要成分。
肿瘤是一类多步骤、多基因突变所致的细胞周期调控机制破坏、细胞克隆性、进化性疾病。
第二节细胞周期机制的核心—
CDKs调控机制
间期:G1 、 S、G2期
有丝分裂期:M期
细胞周期调控核心机制:
依赖于细胞周期素特异性、时相性表达、累积与分解的CDKs 的时相激活。
CDK 催化亚单位:底物结合部位
含ATP结合位点侧链
细胞周期调控核心:蛋白激酶
M期: CDC2 – cyclin B1;
G2期:CDK2 – cyclin A;
S期: CDK2 – cyclin E;
G1期: CDK4,6- cyclin D1, D2, D3
细胞周期过程中,某一CDK含量恒定,活化与非活化CDK的总量不变。
一、Cyclins是调控CDKs活性的最基本成分
特异性区域:
细胞周期素盒cyclin box:结合并激活CDK ;
特别区间:引导CDKs到特定底物/亚细胞部位。
Cyclin蛋白功能:
激活CDKs并加强CDKs对底物的作用。
Cyclin功能的调控:
依赖其蛋白质水平的细胞周期特异性起伏。
细胞周期调控蛋白的降解,控制着细胞周期内一系列事件的运行顺序、方向和协调。
1. 蛋白质降解:
1983年首次提出;
1989年进一步实验证实;
1991年实验确认。