文档介绍：无菌生产工艺验证
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无菌生产工艺验证
内容
前言 - 药品的风险
无菌生产工艺验证原则与申报资料要求
无菌生产工艺验证的内容与方法
无菌生产工艺的再验证
小结
无菌生产工艺验证
一、前言
药品的风险取决于其给药
E. 培养基灌装失败时的措施
F. 环境监测
应用的微生物方法
监测酵母菌、霉菌和厌氧菌的方法和频率
超标时的措施
G. 密封系统完整性
H. 无菌检查方法和放行标准
I. 内***检查方法
无菌生产工艺验证
三、无菌生产工艺验证的具体内容和方法
厂房和设施（布局、空气净化系统包括HEPA， WFI系统）
器具、容器的灭菌除热原过程
灌装部件、胶塞的灭菌过程
洗瓶、干热去热原过程
配液灌、储液罐及管道、冻干机灭菌过程
过滤除菌过程
灌装过程（环境、人员监测）
容器密闭性
综合验证：培养基灌装试验（工艺模拟实验）
实验室控制（微生物测试标准方法、无菌检查）
无菌生产工艺验证
原辅料的控制
无菌原料药
其本身的生产工艺应按无菌生产工艺验证原则进行
包装和运输应是考察重点
非无菌原料或辅料
尽可能降低微生物负荷- < 50CFU/g
生产的洁净环境
设备与其他物料及人员
生产用水
无菌生产工艺验证
非无菌原料或辅料关键控制点
精烘包阶段环境至少十万级以上
人员着装、人流物流控制，环境清洁规程
设备清洁规程，设定内控限度
预先采取高温或过滤是降低微生物污染的有效方法
生产用水需要达到纯化水要求，并控制内***
对除菌、灭菌或去内***步骤需评估对产品理化性能的影响
无菌生产工艺验证
生产环境验证和控制
范围包含所有工艺步骤
遵守相关的GMP规范
验证时考察静态和动态时的环境质量
生产时实行动态监测
无菌生产工艺验证
环境验证的范围
空气净化系统的验证（温湿度，压差，空气流向，风速，高效过滤器泄漏测试）
环境性能测试（静态＋动态）
悬浮粒子和恢复速率测试
微生物测试：空气浮游菌，沉降菌，表面微生物
日常监控
无菌生产工艺验证
为什么环境监测是必不可少的？
在无菌工艺中，产品、容器和密封件分别经过灭菌后再进行灌封。由于产品装入最终容器后不再作进一步灭菌处理，容器在极高洁净环境下进行灌封是至关重要的。
FDA《无菌生产工艺指南》第五页
无菌生产工艺验证
制订环境监控方案的原则
明确监控的关键控制点
给产品构成最大风险的位置，如产品暴露位置、直接接触表面
人员
科学建立控制标准和方案
标准应满足无菌生产微生物控制要求，并结合取样点位置和生产操作的相互关系
建立警戒和纠偏标准
进行数据分析
全面监控、动态监控
定期的环境再验证
无菌生产工艺验证
无菌灌装区环境监控频率
洁净室
测试项目
监测频率
无菌灌装间
产品转移间
灭菌釜卸载间
更衣间
空气悬浮粒子
空气浮游菌
表面微生物
沉降菌
操作人员
每批一次
或无生产时每周一次
产品转移间
清洁间
物流缓冲间
更衣间
空气悬浮粒子
空气浮游菌
表面微生物
每周一次
无菌生产工艺验证
物料准备区环境监控频率
洁净室
测试项目
监测频率
配液间
压盖间
空气悬浮粒子*
空气浮游菌
表面微生物
沉降菌
每周一次
（* 每月一次）
更衣间
清洁/灭菌间
空气悬浮粒子*
空气浮游菌
表面微生物
每周一次
（* 每月一次）
其他C级区房间
空气悬浮粒子
空气浮游菌
表面微生物
每月一次
无菌生产工艺验证
辅助区环境监测频率
洁净室
测试项目
监测频率
辅助区所有房间
空气悬浮粒子
空气浮游菌
表面微生物
每三个月一次
无菌生产工艺验证
微生物检测方法的特点
空气浮游菌
定量、准确、取样量大，但易干扰气流
沉降菌
取样时间长，不干扰气流，但非定量、检出率低
接触碟
光滑表面，方便，但需特殊的培养碟
棉签法
不规则表面，操作稍复杂
无菌生产工艺验证
监测的实施
在生产过程中，无菌灌装线上沉降碟的放置应在所有操作开始前完成
空气浮游菌的测试应根据生产情况开空气取样仪
灌装线上的表面微生物测试应在灌装结束后进行
监测人员根据生产和人员操作的情况，可随时要求进行操作人员手套的微生物测试，操作人员在测试前不应喷洒无菌酒精，在测试后应更换手套。对于无菌服的微生物测试一般在操作人员退出B级区之前进行。
 所有的样品在测试后都应装入灭菌袋中适当包裹，以避免样品在转移途中受到污染。
无菌生产工艺验证
人员控制
无菌服、头套、眼罩、人员操作行为
无菌灌装人数控制
人员资格认定
体检，操作培训，着装培训，着装测试
着装测试方法
年度资格再确认制度
无菌生产工艺验证
眼罩也为取样点
无菌生产工艺验证
环境监测数据的分