文档介绍：无菌保证工艺
适用于年终总结/工作计划/述职报告/策划方案等
2020
二、无菌保证工艺选择的原则
（一）与产品无菌保证相关的影响因素
环境
厂房、设备
原材料（原辅料、包装材料）
无菌保证工艺
生产过程控制
-

在30％
最终灭菌工艺的验证要求
最终灭菌工艺：
过度杀灭法（F0≥12）
残存概率法（8≤F0＜12）
目标：灭菌后的微生物残存概率＜10-6
过度杀灭法
残存概率法
适用范围
主药热稳定性好
主药热稳定性较好
目标
防止产品被耐热菌污染，保证SAL大于6
适度灭菌，同时控制污染
原理
所采用的灭菌条件下可保证D121＝1分钟的微生物下降12个对数（即F0≥12）
根据所染菌的数量及耐热性来确定灭菌温度和时间
过程控制
一般无需进行微生物负荷的测定
需进行微生物负荷量测定及污染菌的耐热性测定
工艺验证要求：
过度杀灭法和残存概率法均应进行工艺验证
验证内容：空载热分布
满载热分布
热穿透试验
微生物挑战试验（残存概率法）
灭菌前微生物污染水平---数量和耐热性
---过程控制
空载热分布试验－找出冷点
多个温度探头均匀/重点分布在腔室内，重复运行代表性灭菌程序，记录各点温度变化曲线，计算各点温差
通过比较各点温度与平均温度的差异确定冷点
满载热分布试验－找出装载方式下的冷点
以空载试验结果为基础
更接近实际情况
以上试验通常要求重复运行三次
热穿透试验－测定产品实际温度和F0值
以热分布（空载、满载）试验结果为基础，进一步确定实际样品（或模拟样品）的冷点（）
重要标准
产品中F0 MEAN± 3SD 符合注册F0值标准
注意：
同品种不同浓度 — 考察不同浓度对热穿透的影响
不同包装规格 — 进行最大和最小包装规格的试验
不同装载量 — 进行最小和最大装载量的试验
不同灭菌温度 —进行最高温度条件下的试验
微生物挑战试验
证明通过该工艺能杀灭一定污染量和D值的微生物
生物指示剂
根据D值计算接种量
植入芽孢的产品放在冷点部位
运行灭菌程序后含芽孢的产品应通过无菌检查
空载、满载热分布试验
---考察灭菌设备的特性和状况
热穿透和微生物挑战试验
---考察灭菌设备在执行特定灭菌工艺时赋予产
品的F0值，以及对微生物孢子的实际杀灭效果
无菌生产工艺的验证要求
无菌生产工艺：
过滤除菌＋无菌生产工艺
无菌组装工艺
选择无菌生产工艺的前提：
同品种均未采用最终灭菌工艺
经过深入的研究（化学反应机理、穷尽方法并证明在合理的技术条件下无法有效阻止化学反应的发生）
临床需要注射剂型
最终灭菌工艺与无菌生产工艺的差异
最终灭菌工艺－以控制微生物污染量为目的
严格原辅料微生物标准
控制微生物污染，制定灭菌前微生物污染水平限度标准
控制药液存放温度和时间
药液取样、污染菌的鉴别
无菌生产工艺－以防止污染为目的，消除后续导致二次污染的各种可能性
对进入无菌区的物料充分灭菌，消除污染源
所有接触经除菌过滤的药液的设备都经过清洁和灭菌验证
避免人员直接接触除菌后的药液、容器
防止人员活动干扰层流
过滤除菌＋无菌生产工艺
冻干粉针剂

小容量注射剂
除菌工艺步骤—(或更小）滤膜过滤
工艺验证要求：
---培养基模拟灌装试验
对生产系统的验证
---除菌过滤系统适应性试验
包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留量测试
小容量注射剂和冻干粉针剂验证项目差异
不同剂型
验证项目
小容量注射剂
冻干粉针剂
过滤系统验证
需要
需要
培养基灌装验证
验证至灌装结束
除灌装外，尚包括部分冻干程序，目的是尚要考察冻干区域的装载和卸载过程
无菌组装工艺
严格执行药品生产质量管理规范（GMP）是无菌
粉针剂生产的重要质量保证
生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌组装
产品是一致的
工艺验证：培养基灌装验证
无菌原料药，精、烘、包需在百级环境下进行
无菌辅料的技术要求与无菌原料药一致
四、申报资料要求
按照《药品注册管理办法》，申报资料需提供生产工艺及验证资料
生产工艺研究与验证内容的完整体现
生产工艺技术