文档介绍：内质网应激在糖尿病心脏代谢异常中的作用研究
【摘要】 糖尿病(diabetes mellitus,DM)是胰岛素分泌绝对或相对不足,以高血糖、高血脂为特征的代谢紊乱综合征。近年来,糖尿病的发病率逐年增高,心血管并发症已成为糖为逆转心脏重构的发生,可考虑通过纠正脂肪酸的异常代谢。
1 糖尿病心脏脂肪酸代谢异常
在生理情况下,通过脂肪酸的β氧化获得的能量占心肌细胞总能量的绝大部分[1],葡萄糖的有氧氧化供能仅占少部分。当机体内环境发生改变时,如代谢底物的浓度、相关激素的水平、氧供应等,心肌细胞可进行一定程度自我调节,如通过提高各种能量物质的代谢率以减少对心肌细胞能量需要的影响,若心肌细胞能量代谢谱发生持久的改變,将进一步加剧心功能的恶化和导致心脏重构的发生。
脂肪酸转位酶(fatty acid translocase,FAT),又名CD36,是体内脂肪酸分解代谢中比较重要的酶。生理情况下,CD36分布于细胞质与细胞膜上,脂肪酸由细胞外向细胞内进行跨膜转运主要依赖于胞膜上的CD36[2]。肉毒碱脂酰转移酶1b(carnitine palmitoyltransferase-1b,CPT-1b)是脂肪酸分解代谢中另一个关键酶,线粒体外膜是其关键位点,脂肪酸由胞质向线粒体的转运主要依赖该酶,是脂肪酸β氧化过程中重要的限速酶[3]。糖尿病患者由于存在葡萄糖利用障碍,胞质内的CD36可转移到细胞膜上,胞膜上的CD36明显升高,相应的进入胞内的脂肪酸会明显增多[4-5];有研究发现,当上调CPT-1b的表达水平,能够促使更多的脂肪酸进入线粒体,参与胞内的脂肪酸β氧化[3,6];此外,脂肪酸的氧化率会随着细胞对脂肪酸摄取增加而提高[7]。进而,脂肪酸的β氧化将逐渐成为心肌细胞的主要获能方式。但是,在这一过程中,脂肪酸的摄取远超过细胞对脂肪酸的利用,进而导致过多的脂质在心肌细胞内堆积,引起心肌细胞脂毒性[8]。心肌细胞能量代谢的改变与心脏重构紧密关联,因此,通过调节心肌细胞的能量代谢,有可能会逆转心脏重构和改善心功能。 Yang等[9]研究发现,下调肌球蛋白重链-过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferators-activated receptorα,PPARα)小鼠(一种PPARα在心脏过度表达的转基因老鼠,已发生心脏重构)的CD36表达,糖尿病所引起的心脏重构会随着脂肪酸的摄取减少而受到抑制。
2 糖尿病心脏脂肪酸代谢异常与内质网应激
糖尿病心脏脂肪酸代谢异常对内质网的影响 内质网是胞内重要细胞器之一,生理条件下,是机体蛋白质合成、加工以及许多脂质合成的场所,对胞内Ca2+水平及内环境的稳态等具有调控作用[10]。在某些病理条件下(如缺血、氧化应激等有害因素)可导致内质网出现功能紊乱,使蛋白质合成以及加工发生异常,进而堆积于内质网腔内,同时伴有Ca2+平衡紊乱,把此过程称为内质网应激。当有害刺激超过细胞所承受的范围,细胞将通过C/EBP同源蛋白、胱天蛋白酶12蛋白和C-Jun氨基末端激酶这三条途径去启动自身胞凋亡程序[11]。
近期研究发现,分子监控蛋白及富含Ca2+的胞内环境等多种因素参与对内质网功能的调节[12]。机体会在某些病理情况下启动内质网应激以缓解自身功能的紊乱,如缺氧、氧化应激或Ca2+平衡紊乱等,把该过程称作未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)[13]。
在糖尿病患者体内,有害代谢副产物ROS会随着脂肪酸β氧化的增加而增加,进而介导氧化应激反应,引起内质网应激甚至细胞发生凋亡。Frustaci等[14]研究发现,ROS含量在糖尿病心肌病患者的心肌细胞中是明显增加的。ATP的合成受到ROS引起的氧化应激影响,从而对心肌造成毒性。动物实验表明,上述改变可通过加用ROS抑制剂进行逆转[15]。对糖尿病患者来说,心脏重构的发生与内质网应激及细胞凋亡密不可分。
糖尿病心脏脂肪酸代谢异常对胞内Ca2+调控的影响 生理条件下,Ca2+水平高低与心肌细胞的收缩及舒张紧密相关。心肌细胞在收缩时,胞内Ca2+水平是升高的,在舒张时,胞内Ca2+水平是降低的。Ca2+浓度的调控需要离子通道及离子泵协助,如胞内的Ryanodine受体2型通道、Na+-Ca2+交换体、Ca2+泵等。研究发现,这些离子通道和离子泵在Ca2+的浓度调节中发挥了重要作用[16]。在心肌收缩与舒张过程中,Ca2+浓度的改变起到至关重要的作用,若其出现问题,可引起心脏重构和心功能的恶化[17-18]。此外,心肌的点兴奋性也受到Ca2+的控制[19]。心肌舒张功能障碍是糖尿病心脏重构的早期表现,可能与