文档介绍：病源菌的耐药性问题
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用青霉素的剂量达到每日数百万甚至上千万单位，剂量增加了数百倍。又如，1995年在美国金黄色葡萄球菌中已有约有90％菌株对-内酰***类抗生素耐药0种，其中以TEM-1最为常见。随着-内酰***酶类抗生素新品种的临床应用，新的-内酰
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酶也不断产生。这些酶常在G(-)杆菌中由ampc基因编码。阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、粘质沙雷氏菌和铜绿假单胞杆菌等细菌均能很容易地在ampc基因调节下突变形成变异株，产生多种大量的-内酰***酶。近年报道的超广谱-内酰***酶（extended spectrum -lactamase，ESBL）系主要由肠杆菌（大肠埃希氏菌和克雷伯氏菌为代表）的-内酰***酶基因经过点突变而编码的新的-内酰***酶。ESBL至少有40余种，以TEM和SHV最常见，它们由质粒介导，易于
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传播，可水解所有青霉素类、头孢菌素类及单酰***类，甚至氨基糖苷类抗生素，产生耐药性。但这些细菌对碳青霉烯类抗生素和头霉素类抗生素仍敏感。有报道临床大量使用第三代头孢菌素容易诱发ESBL菌株的爆发流行，因此应严格限制第三代头孢菌素的使用。近年发现的能过量产TEM和SHV型-内酰***酶的细菌，例如嗜麦芽黄单胞菌以及某些其它细菌能产生含锌的-内酰***酶，该酶又称为金属酶。金属酶能破坏多种青霉素，甚至能破坏碳青霉烯类。目前，除了金属螫
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合剂外，未发现对金属酶有抑制作用的药物，因此产金属酶菌株的感染在治疗上尚属空白。针对病源菌产生-内酰***酶的耐药机制，目前在药物治疗与临床应用方面有如下进展：
(1) 与-内酰***酶抑制剂联合应用: 特异性-内酰***酶抑制剂能抑制耐药菌株产生的-内酰***酶。由棒状链霉菌产生的克拉维酸(clavulanic acid)，只有微弱的抗微生物活性，但对细菌产生的许多-内酰***酶有强大的抑制作用。克拉维酸能抑制金葡菌产生的质粒介导的TEM
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和SHV型-内酰***酶、脆弱拟杆菌染色体介导的IV型-内酰***酶等，但对G(-)杆菌染色体介导的I型-内酰***酶没有特异性抑制作用。近年来，又有新的-酰***酶抑制剂问世，例如舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）、三唑巴坦（tazobactam）。它们是-内酰***酶***性抑制剂。常用的-内酰***酶抑制剂与-内酰***类抗生素的联合制剂有阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌***/舒巴坦和哌拉西林/他佐巴坦。
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(2) 与脱氢肽酶抑制剂联合应用：哺乳动物细胞产生的肾脱氢肽酶（DHP-I）有水解亚***培南的作用，西司他丁钠盐可阻断DHP-I的水解作用。亚***培南与西司他丁钠盐的联合制剂，可避免亚***培南在肾脏的代谢。
（3）耐-内酰***酶的抗生素: 改变青霉素的侧链，从化合物分子结构上加以改进，以增强其抗-内酰***酶水解的能力。如甲氧西林、苯唑西林、双***西林等均能对抗
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金葡菌产生的青霉素酶；又如羧苄西林具有抗I型染色体介导的产-内酰***酶的铜绿假单胞杆菌活性。头孢菌素类抗生素如头孢西丁、头孢替坦、拉他头孢及碳青霉烯类抗生素如亚***培南等对许多-内酰***酶稳定。但这种稳定是相对的，嗜麦芽黄单胞菌、气单胞菌和脆弱拟杆菌产生的-内酰***酶均能破坏碳青霉烯类抗生素。
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2．钝化酶的作用
现已发现针对氨基糖苷类抗生素的钝化酶有20余种。常见的氨基糖苷类钝化酶，如乙酰化酶（AAC）、磷酸化酶、腺苷化酶（AAD），能将氨基糖苷类抗生素的游离氨基乙酰化，将游离羟基磷酸化、核苷化。药物不易进入菌体内，也不易与细菌内靶位（核糖体30S亚基）结合，从而失去抑制蛋白质合成的能力。
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***霉素耐药性主要是由于质粒编码的乙酰基转移酶作用所致。某些金葡菌、表皮葡萄球菌、D组链球菌和肺炎链球菌以及G(-)菌如流感嗜血菌均可产生此酶。该酶可使***霉素转化为无抗菌活性的代谢物。
红霉素耐药基因ermAM位于转座子Tnl 1545上，与葡萄球菌、链球菌编码RNA***酶的基因密切相关，能使23S核糖体RNA改变，对红霉素的亲和力降低。这是大环内酯类、林可霉素类抗生