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脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液
无菌保证与细菌内***质量风险评估报告
作者：马涛
职务：质量管理与研发高级总监
日期：2011-7- 1440ml 规格产品时，配制 2000 升的脂肪乳注 射剂，其灌装时间达到 40 小时，加上药液转移入储存罐、灌装后等待灭菌的时 间，生产方法规定总共不超过48 小时。在设计验证方案时，以48小时为挑战时 间。
产品特性分析
三个单元产品分别为氨基酸溶液、脂肪乳液和葡萄糖溶液，其理化性质各 异，各有敏感的微生物。从公司掌握的微生物经验，葡萄糖、氨基酸液的 pH 较 低，一般微生物不宜在其中繁殖。脂肪乳比较适宜微生物的生长。
温度
适宜的温度是微生物繁殖的重要条件。三个产品均在高温下配制，其中葡 萄糖和氨基酸注射液冷却到室温储存，而脂肪乳特别冷却到2-10°C储存。低温 能抑制微生物生长。
风险控制策略与方案
风险控制策略与方案应针对风险因素。
设备与工艺设计
生产设备与工艺设计的总体目标是尽可能降低药液被微生物污染的风险。 整个配制灌装系统都设计为计算机程序控制的全封闭系统，能经自动在线灭菌程 序(SIP)对包括药液过滤器内的整个系统灭菌， 滤的氮气正压保护，理论上只要维持正压，即能保证设备内表面的无菌状态。
配制好的氨基酸溶液和葡萄糖溶液， 料带入药液的微生物，得到无菌溶液，并在灌装罐中在室温下无菌储存。
脂肪乳液(Intralipid 20%)的灌装罐带有冷却加套和温度测定控制系统,
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SIN0-5WED PHARMACEUTICAL CORR LTD.
保证脂肪乳液储存在2-10°C。该设计基于费卡公司（前身为Kabi Pharmacia公 司）多年的生产实践。该公司的生产常规为将匀化后的乳液冷却至2-10C并在该 条件下储存，可达40小时。在此基础上，我公司预测延长至48小时是可行的。
因此，从设计可以保障药液在等待灌装的期间污染微生物或微生物爆发性 繁殖的风险很小。
微生物的初始污染
⑴ 原料中的微生物
① 对每种主要原辅料均制定了内控微生物限度和细菌内***限度标准，以减少 进入药液的微生物总量和细菌内***量。
主要原料
微生物限度
氨基酸类
细菌和真菌各不超过10cfu/g
葡萄糖
细菌和真菌各不超过10cfu/g
电解质类
细菌不超过100cfu/g，真菌不超过10cfu/g
大豆油
细菌和真菌各不超过10cfu/g
甘油
细菌不超过100cfu/g，真菌不超过10cfu/g
卵磷脂
细菌不超过100cfu/g，真菌不超过10cfu/g
以最大批量 2000 升脂肪乳液，2400 升氨基酸液，7000 升葡萄糖液的工艺 配方组合计算，最差情况下配制完成后氨基酸液中的微生物初始污染水平为 12 XIOscfu,相当于 葡萄糖液中为15X106cfu。两种溶液均经过Pall公司的20英 ，其有效过滤面积为16800cm2,以对细菌截留效率107/cm2 计，该型过滤器的截留细菌能力远远超过药液中的带菌量，理论上能获得无菌的 氨基酸溶液和葡萄糖溶液。
因脂肪乳液无法通过 微米过滤器，故对配制脂肪乳的水、甘油溶液分 ，，氢氧化钠配制成1M的 溶液后投料（一般微生物在强碱液中无法生存）。 药液除菌过滤器使用，但其孔径小于绝大多数微生物的尺寸，广泛用于无菌检查 和微生物限度检查中，实际上对微生物也有相当好的截留作用。因此由原料带入 脂肪乳中初始污染微生物主要来自卵磷脂， 106cfu。
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②配制温度较高，其中氨基酸配制温度起始为约80°C,葡萄糖溶液起始约80°C, 脂肪乳约70C, 一般生长态的微生物可以被杀死。
工艺验证报告 836-PQ-R1 总结了对三批验证生产中配制灌中微生物初始污 染量的数据：
批号/取样点
配制结束的微生物污染水平cfu/100ml
T5700氨基酸配制
罐
T5600葡萄糖配制 罐
T2700脂肪乳灌装 罐
80CE801
5
2
3
80CE802
8
3
0
80CE803
2
0
1
该验证数据说明配制过程能杀死大部分生长态的微生物，药液在过滤前的
污染水平已经很低，原料的微生物限度标准足够严格。
生产方法中规定各药液灭