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大鼠二型糖尿病造模方法
大鼠2型糖尿病模型建立方法讨论
专业：药理班级：六班姓名：刘畅学号：150517
摘要：据国际糖尿病联合会尿病实验性动物模型通常用物理或化学方法致胰腺或胰岛β细胞损伤，从而使胰岛素分泌功能发生障碍，造成胰岛素缺乏[6]。
以下为常用造模法：
（1）、催肥法：通过对动物模型使用药物刺激（如注射金硫葡萄糖），使其贪食、嗜睡，逐渐提高实验动物的体重，达到增肥目的。并得到高血糖、高胰岛素血症和有胰岛素产生抵抗的动物模型。但此方法成模率低，动物死亡率高。
（2）、部分胰腺切除法1889年Minkowski切除犬胰腺成功制作出糖尿病的模型。但造模需手术且不稳定因素多。只从单一方面展现治病因素。现使用较少。
（3）、化学诱导法：此类方法操作简单，成本较低，较好控制应用较多。常见三类：①四氧嘧啶（Alloxan）和链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)：四氧嘧啶可抑制葡萄糖激酶和诱导活性氧簇，从而诱发糖尿病。STZ已不对人使用的广谱抗生素，对胰岛β细胞有高选择性毒性作用[7,8]。②烟酰***腺嘌呤二核苷酸(NAD)和小剂量STZ模型：NAD为抗氧化剂清除体内自由基作用从而而降低STZ对胰岛β细胞的细胞毒性。成年Wistar大鼠先腹腔注射NAD，15min后尾静脉注射STZ，形成血浆胰岛素水平维持在正常水平，而伴有稳定的非空腹高血糖症的2型糖尿病模型[9]。③STZ诱导糖尿病：大剂量给予STZ诱导成年大鼠1型糖尿病模型；小剂量给予STZ诱导成年大鼠2型糖尿病模型。单次较大剂量STZ(80～100mg/kg)诱导新生大鼠成年后发展为2型糖尿病。用来研究有关于β细胞的再生、β细胞功能衰减及胰岛素作用缺陷的机制[10]。
但单一化学药物通常需较大剂量，毒副作用大，容易引起动物死亡。
（4）、高糖高脂联合STZ法：高糖高脂饮食诱导大鼠胰岛素抵抗，之后注射低剂量STZ破坏部分胰岛β细胞功能。胰岛β细胞由于胰岛素抵抗等因素进一步损害，发展为胰岛素分泌功能失偿，出现葡萄糖耐量受损，发展为2型糖尿病[11，12]。此方法构建的模型可以较好的模拟人类II型糖尿病的特点和发展情况，并且成本较低，操作方便[12,13,14]。
诱发糖尿病的机理有种属差异，不同物种之间的诱发机理差别很大。可用做糖尿病模型的动物种类包括猴、小羊、狗、兔、大鼠、小鼠、仓鼠等，其中鼠类应用最多。除以上实验性2型糖尿病鼠类模型外，另有两大类：(1)自发性2型糖尿病模型；(2)转基因动物模型[15]。
自发性糖尿病动物模型
在自然条件下或基因突变发生通过遗传育种保留的动物模型。疾病的发生、发展与人类糖尿病非常相似，应用价值高，但较少考虑环境因素，来源较少，种类有限，价格昂贵。
①ob/ob小鼠：瘦素基因缺乏，常用于减肥药和抗糖尿病药物的研究和检测。
②db/db小鼠：瘦素受体基因缺陷，发病过程与人类二型糖尿病非常相似，出生约一个月后逐渐出现肥胖、高血糖、高血脂、糖尿等糖尿病症状，研究中应用较多。
③KK糖尿病小鼠：胰岛素不敏感，对葡萄糖耐量小，糖尿病发病率高，有轻度胰岛素抗性，易表现糖尿病肾病特点。特点为：轻度肥胖、高血糖症、高胰岛素抵抗
④NSY(Nagoya-shibata-yasuda)小鼠：具有年龄依赖性，糖尿病发展速度较缓慢。给予高脂食物能够加速其发生过程，且会出现胰岛素分泌不足及胰岛损伤。
⑤其他：Zucker大鼠和非肥胖自发性2型糖尿病大鼠：GK(Goto-Kakizaki)大鼠，CD(Cohendiabetic)大鼠。
转基因动物模型
已有多种转基因或基因剔除小鼠糖尿病模型。相关基因位点：胰岛素受体(insulinreceptor，IR)、胰岛素受体底物(insulinreceptorsubstrate，IRS）：IRS-1、IRS-2、胰岛素分泌相关的GLUT-2、胰岛素样生长因子-1受体、葡萄糖转运蛋白GLUT-4、过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR-γ等[1]。
二、高糖高脂饮食联合STZ法
链脲佐菌素（STZ）是从无色链霉菌提取出的广谱抗生素，可抗菌、抗肿瘤但因对胰岛β细胞具有高度选择性的杀伤毒性[6]已不使用。STZ注射后迅速作用于胰岛β细胞的特异性毒性、对机体毒性较小使其成为国内外广泛采用的糖尿病动物模型化学诱导剂[16,17]。
STZ引起的糖尿病的机制未完全清楚，主要为DNA和线粒体破坏：①含亚硝基，可诱导一氧化氮的合成，通过一氧化氮(NO)和自由基两种途径损伤胰岛β细胞DNA，增加胰岛β细胞的氧化侵袭，诱导多聚ADP核糖基化作用，消耗β细胞内NAD