文档介绍：题目:肾素血管紧张素系统免疫调节机制及其对肿瘤免疫的作用
摘要:肿瘤通过免疫逃避机制引起T淋巴细胞凋亡和增生受抑,而组织肾素血管紧张素系统(RAS)对多种组织细胞的增生和凋亡有重要的调节作用。本课题从时间动力学角度,以T细胞激活诱导的凋亡(AICD)为重点,分析RAS在细胞免疫中的表达变化、RAS对细胞免疫的调节作用及其作用机制,随之初步探讨干预RAS抑制肿瘤细胞引起的T淋巴细胞AICD的可能性。为细胞免疫和肿瘤免疫的调节提供新的思路。
研究意义
肿瘤的发生、发展和消退取决于与机体免疫系统的相互作用,研究肿瘤免疫的机制和影响因素,对于明确肿瘤的发生,和发展合理的免疫治疗方案均有重要意义。本项目旨在对于肾素血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)这一调节包括细胞增生和凋亡等多种重要功能的系统,研究其免疫调节作用和机制,并初步研究RAS对于肿瘤免疫的作用。本项目的思路如图:
机体对肿瘤的免疫反应主要是T细胞介导的细胞免疫反应,虽然多种肿瘤特异和肿瘤相关抗原已经分离鉴定,肿瘤免疫反应的先决条件已经具备,但在大多数情况下,机体对肿瘤的免疫反应是无效和微弱的。主要原因是肿瘤在与机体的对抗和选择过程中发展的免疫逃避和免疫抑制机制:1)肿瘤低表达MHC I,不表达MHC II和共刺激分子配基如B7; 2)肿瘤抗原的丧失和遮蔽;3)肿瘤分泌免疫抑制因子如TGF-beta,IL-6和IL-10;4)肿瘤诱导免疫耐受;5)肿瘤或者通过表达FasL,直接杀伤激活的T淋巴细胞,或者通过重定向细胞免疫(TH1->TH2)、+/CD3+细胞等机制间接诱导T淋巴细胞通过AICD凋亡。虽然肿瘤的免疫豁免机制复杂多样,最终结果是肿瘤特异性的T淋巴细胞的增生受抑和凋亡,从而导致对肿瘤的免疫无反应性[1]。调节T细胞的增生凋亡是调节肿瘤免疫的一个重要靶点。
肾素血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)是机体进化过程中高度保守的内分泌网络,其对血压和水钠储留调节的传统的生物学功能已为人们所熟知,但愈来愈多的研究表明RAS具有广泛的生物学功能,而“组织”RAS在局部表达通过自分泌和旁分泌作用,对细胞分化、增殖和凋亡的调节作用成为研究热点[2]。
RAS的促进增殖和凋亡的作用已在包括心肌细胞、神经细胞、嗜铬细胞、成纤维细胞以及多种上皮来源细胞如血管内皮细胞、肺泡上皮细胞等细胞组织证实[3]。在细胞免疫中,T淋巴细胞已证实表达RAS的各组成成分,组织RAS起作用的先决条件已经具备;血管紧张素II促进小鼠脾细胞自发增殖和在混合淋巴细胞反应中增殖[4],血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利抑制T淋巴细胞AICD和Fas/FasL介导的凋亡, 在一些免疫介导的炎症中起保护作用[5],提示RAS对T淋巴细胞的增生和凋亡这两种看起来截然相反的过程均有重要的促进作用。
在细胞免疫中,机体对免疫细胞的增生和凋亡的调节体现在克隆选择和时间动力学控制上。正常的免疫反应是一个多阶段的过程,在免疫反应中,T细胞通过抗原识别和TCR/CD3信号,通过JAK/STAT、calcineurin/NFAT、MAPK等多种信号传导途径,引起T淋巴细胞激活、增生和细胞因子分泌;同时,Fas/FasL,CTLA-4等表达增加,Bcl2/B