文档介绍：申报国家自然科学基金项目申请书样板
各位申请人:
院科教部从我院申报国家自然科学基金项目中挑选了一份严格按照报告正文撰写提纲要求撰写,并在撰写的整体布局、写作方法上比较适宜的申请书作为样板申请书,提供给其他申请人在撰写申请书时参考。
注:考虑到本项目也将申请国家自然科学基金,从技术保密方面考虑,涉及核心技术和关键问题之处将以“XXXXXXX”代替。
报告正文
(一)立项依据与研究内容
1立项依据
肝纤维化是严重威胁人类健康的重要疾病之一,迄今没有满意的治疗方法。目前国内外绝大多数学者认为,肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)激活是肝纤维化的关键,抑制HSC的激活对肝纤维化的防治有重要价值[1]。
粉防己碱(tetrandrine,又名汉防己甲素)是中药粉防己(Stephania tetrandra S Moore)的主要有效生物碱成分,具有广泛的药理作用。抗肝纤维化是Tet的重要应用领域之一。我们研究室在过去的十几年中,对Tet抗肝纤维化作用及机制进行了系统研究,证实Tet是抗肝纤维化有效药物。然而,由于Tet的剂量安全范围较小,以往研究发现的抗肝纤维化有效剂量与中毒剂量比较接近,故成为限制其临床应用的重要因素。近年国内Tet抗肝纤维化研究也由此逐渐走向低谷。为减少毒副反应,拓展该药物的临床应用,我们近四年从降低Tet的单药剂量、联合用药及改造药物毒性基团等方面进行实验性探索。新近,我们在国内外首次发现,低浓度Tet能上调转化生长因子β(transforming growth factor factor β,TGF-β)
抑制性信号分子Smad 7表达,调控TGF-β-Smad信号通路,抑制体外培养静止期HSC活化,阻断TGF-β1促静止期HSC活化效应,Tet还诱导活化HSC活化逆转。部分最新研究成果已经整理成文发表在本领域有一定影响力的SCI索引源期刊上,并被SCI收录(收录号 IDS Number: 963XN )[2](相关文章参详见申请人简历及附件二、三)。这些全新研究成果进一步增强了我们开发这一传统中药的信心。
TGF-β1是目前认识的最重要的促肝纤维化因子。抑制TGF-β1对HSC的作用一直以来均是抗肝纤维化重要着眼点[3]。Smad 7是HSC TGF-β信号通路的最主要负反馈调节信号分子,上调Smad 7是抑制TGF-β对HSC不良生物效应的有措施之一[4]。在肝纤维化过程中,TGF-β信号通路还与整合素信号通路存在密切联系。这表现在三个方面:①XXXXXX。②XXXXXX。③XXXXXXXXX。
综上所述,XXXXXXX,如能XXXXXX,可进一步实现XXXXX治疗。
基于以上研究结果,我们研究室在国家自然科学基金资助下,过去三年中应用化学方法合成了RGD和M6P,并将RGD与M6P结合成一新型复合分子RGD-M6P,研究比较了它们对HSC靶向性及在抑制其功能中的作用(项目名称:RGD修饰细胞生物信息调控分子和缀合基因的功能研究,编号:30170412)。我们的研究发现,RGD和RGD-M6P均可抑制HSC活化。RGD在抑制TGF-β激活同时,还可阻止HSC与ECM结合,阻断整合素信号转导。研究还发现,M6P能提高RGD作用于HSC的靶向性,增加其局部浓度,使RGD-M6P
显示出较RGD更强的抑制作用[14]。我们首次证实,新型复合分子RGD-M6P用于抗肝纤维化治疗,无论在对HSC靶向的特异性,还是多位点联合作用方面,都优于单一的含RGD序列的肽段或M6P(参见基金结题摘要,相关文章参见申请人简历及附件四)。
RGD-M6P新型复合分子的研制成功及其对HSC靶向与抑制功能的发现,有助于我们去研究更多的HSC靶向选择性高、局部作用强、系统毒性小的新型药物和(或)制剂,从而提高药物的疗效、减轻毒性反应。结合我们对Tet药理作用的分子机制的研究结果,不难发现,XXXXXXXX。基于以上系列研究基础与设想,紧跟国内外在制剂学方面的进展,我们拟设计XXXXXXXXXXX。
当前,受体调节药物靶向(receptor-mediated drug targeting)作为一种新型的给药系统受到人们的重视[16]。XXXXXXXXXXXXXXXXX。
迄今为止,尚未见到XXXXXXXXXXX。
结合国内外同行的研究报道与我们的研究基础,不难推断,XXXXXXXXXXXXXXXXX。
综上所述,我们拟在XXXXXXXXXX。本研究将为XXXXXXXX等提供理论与实践基础。XXXXXXXXXX可以设想,如能取得预期效果,经过良好设计的基础研究后,这一XXXXXX应用于临床的时间不会太久,前景广阔。
参考文献
1 Friedman SL. Mechanism