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·综述·
四神丸治疗溃疡性结肠炎机制的研究进展
王垚
黑龙江中医药大学基础医学院微生物学与免疫学教研室,哈尔滨 150040
通信作者:王垚,Email:******@,电话:**********
【摘要】 溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)是以溃疡为主要特征的直肠、结肠慢性非特异性炎症
性肠病。辅助性T细胞9(helpTcell9,Th9)//调节性T细胞(regulatoryTcell,Treg)细胞平衡紊乱、肠
道菌群失调,均是UC发病的重要特征,在临床和实验研究的实践中发现单独调控Th9/Treg细胞平衡或
多种方式改变肠道菌群平衡均可有效治疗UC。现已证明四神丸具有抗炎和免疫调节作用,它对UC患
者的多个免疫环节和肠道菌群均起调节作用,目前在UC的治疗中广泛应用,已取得满意疗效。
【关键词】 四神丸;溃疡性结肠炎;肠道菌群
基金项目:黑龙江省自然科学基金青年项目(QC2013C083);黑龙江省教育厅科学技术研究项目
(12531617)
DOI:.
TheprogressofthecurativeeffectofSishenWanontheulcerativecolitis
WangYao
DepartmentofMicrobiologyandImmunology,BasicMedicineCollege,HeilongjiangUniversityofTraditionalChi
neseMedicine,Harbin150040,China
Correspondingauthor:WangYao,Email:******@,Tel:**********
【Abstract】 Ulcerativecolitis(UC)isachronicnon
(Th9)/regulatoryTcell(Treg)balancedisor
,ithas
beenfoundthatUCcanbetreatedbyregulatingTh9/Tregcellbalancealoneorchangingintestinalflorabal
inflammatoryandimmunomodulatoryeffects,andithasareg
,ithasbeenwidelyusedin
thetreatmentofUCandhasachievedsatisfactoryefficacy.
【Keywords】 SishenWan,ulcerativeUlcerativecolitis,Intestinalflora
Fundprogram:HeilongjiangProvinceYouthFund(QC2013C083),HeilongjiangProvinceEducationBu
reau(12531617).
DOI:.
溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)是炎症性方》二神丸(肉豆蔻、补骨脂、生姜、大枣)和五味子
肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)的一种,反复散(五味子、吴茱萸)组成。临床上用四神丸治疗脾
发作,为世界性难治疾病之一。UC的病因包括遗肾阳虚型慢性泄泻由来已久,并以其配伍精良、疗效
传、免疫功能紊乱、肠道菌群失调等,免疫系统与肠确切、患者依从性较好等特点备受历代医家的推崇。
道菌群之间对话交流障碍在UC的发病过程中扮演
1 辅助性T细胞9/调节性T细胞与肠道菌群对话
尤为重要角色,但机制尚不清楚。
障碍在UC发病中的作用
四神丸源于《内科摘要》,有温肾暖脾,涩肠止
泻之效,为治疗脾肾阳虚肾泄之名方,由《普济本事 大量研究表明,肠道菌群失调和肠黏膜免疫异
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常等因素共同促进了UC的发生发展[1]。临床研究DSS诱导的UC小鼠结肠组织中发现Th9数量增
发现,相对于正常人而言,UC患者会出现肠道菌群加、IL9高度表达,用抗IL9治疗后结肠炎的严重
多样性减少和厚壁菌的低丰度[2]。以优势菌或抑程度显著降低。藤黄属植物山木瓜提取物Cambog
炎菌数量减少、有害菌或促炎菌数量增加、正常菌群in也能通过增加脾脏及肠系膜淋巴结中的Treg细
增殖过度、整体菌群失衡为主,从而导致免疫功能紊胞数量,促进Foxp3高度表达而起到治疗DSS诱导
乱、炎性损伤和粘膜溃疡[3]。另一方面,UC患者的小鼠UC的作用[10]。综上,调控Th9/Treg平衡,维
硫酸盐诱导菌(脱硫弧菌属)增加,产生硫酸氢盐,持肠道菌群稳态均可有效治疗UC。
它会损伤肠道上皮细胞和诱导粘膜炎症[4]。
3 四神丸在UC治疗中的作用机制
Zhang等[5]认为粪杆菌属、梭杆菌属、拟杆菌等
8种细菌与UC的发病高度相关, 四神丸可调控Th9/Treg平衡治疗UC
伤,通过分泌多糖、丁酸盐和短链脂肪酸等代谢产物大量临床实践已经证明,四神丸可有效治疗
作用于树突状细胞,影响CD4+T细胞和Treg细胞UC。虽然目前没有四神丸调控Th9细胞分化及功
发育与分化,引起辅助性T细胞9(helpTcell,能治疗UC的研究报道[11],但药理学研究表明四神
Th9)、Th17、调节性T细胞(regulatoryTcell,Treg)丸治疗UC涉及的免疫细胞主要包括Th1、Th2、
比例失衡,免疫耐受被打破,肠壁受损,形成溃疡,提Th17以及Treg细胞等,四神丸在降低UC小鼠结肠
示这些细菌可能是治疗IBD的潜在标靶。湿重、重量指数、病理损伤评分的同时,可下调结肠
在肠道菌群诱导UC肠粘膜免疫功能紊乱过程组织中IL6、lL23、IL27和TLR4mRNA的表达,降
中[6],Th9可通过影响Th1和Th17细胞分泌细胞因低IL1β/IL4比值,升高IL4、转化生成因子(tras
子白细胞介素(interleukin,IL)9促发炎症反应。高formgrowthfaltorβ,TGFβ1)、Foxp3的表达,提示四
表达的IL9R可诱导STAT5活化、阻碍肠上皮细胞神丸存在调控Th9/Treg平衡的基础[12]。也有研究
的增殖、促进肠上皮细胞凋亡;也可引起ZO1、Clau表明四神丸可显著降低实验性UC大鼠小肠派尔集
din2等紧密连接蛋白表达下降,进而导致肠壁通透合淋巴结(payerspatch,PP)中CD4+T淋巴细胞、
性增加,肠道菌群入侵,诱发UC。综上,Th9/TregTh17细胞水平、CD4/CD8间比例,升高CD8+T细
失衡和肠道菌群紊乱及其之间对话障碍都是UC发胞、CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞、Treg/Th17比例,
病的重要特征,为治疗UC提供新思路。提示四神丸可以调节T淋巴细胞亚群和Treg/Th17
平衡达到治疗UC的目的[1314]。
2 调节Th9/Treg或肠道菌群平衡在UC治疗中的
Treg是一群具有免疫抑制作用的CD4+CD25+
作用
T细胞,IL10在Treg分化和功能中发挥非常重要
Th9/Treg平衡和肠道菌群在UC发病中的地位的作用,研究表明Treg发挥免疫抑制作用主要是通
表明二者可能成为治疗UC的有效靶点。Cui等[7]过细胞接触和分泌IL10等抑制性细胞因子实现
采用经典葡聚糖硫酸钠(dextransulfatesodiumsalt,的[15]。介导炎症反应的Th17和介导免疫耐受的
DSS)诱导小鼠炎症性肠病模型,并用黄连素进行治Treg在功能上相互拮抗,对维持机体免疫平衡至关
疗,同时移植给药后的粪菌干预治疗,可以调节重要,Th17/Treg失衡在多种自身免疫性疾病的发
Th17/Treg平衡,降低肠道菌群多样性,改善脱硫弧病中起着重要作用[16]。四神丸治疗DSS急性结肠
菌属(Desulfovibrio)、优杆菌属(Eubacterium)、拟杆炎的免疫机制与其抑制Th17反应及促进调节性
菌属(Bacteroides)等的相对丰度,达到有效治疗小Th17生成相关;治疗DSS慢性结肠炎的免疫机制主
鼠UC的作用。Paramsothy等[8]采用随机双盲的方要与促进表达IL10的Treg生成相关。
法,把健康捐赠者的粪便移植给81例UC患者, 四神丸可有效调控肠道菌群平衡治疗UC
仅疗效良好而且患者肠道菌群结构与丰度得到改四神丸主要由吴茱萸、补骨脂、五味子、肉豆蔻
善、菌群代谢产物短链脂肪酸和次胆酸盐水平升高,等药物组成,研究表明这四种药物或其有效组分具
提示粪菌移植术可有效调节UC患者肠道菌群平有调控肠道菌群和抑制肠道有害菌的作用。体外实
衡,改善菌群代谢达到治疗的目的。Yuan等[9]在验表明吴茱萸粗多糖对大肠埃希菌、枯草芽孢杆菌、
国际免疫学杂志2020年7月第43卷第4期 IntJImmunol,July2020,,·544·
金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色假丝酵母菌五biotaintheColon[J].FrontPharmacol,2018,9::10.
种标准菌株均有较强抑制作用[17];五味子提取液对3389/.
[8] ParamsothyS,NielsenS,KammMA,
大肠埃希菌、枯草芽孢杆菌、沙门菌、金黄色葡萄球
MetabolitesAssociatedWithResponsetoFecalMicrobiotaTrans
[18]
菌四种标准菌株有明显的抑制作用。此外,动物plantationinPatientsWithUlcerativeColitis[J].Gastroenterolo
实验也证实五味子药渣提取物可增加小鼠肠道双歧gy,2019,156(5):1440:.
杆菌和乳酸杆菌的数量,.
度生长[19];补骨脂与肉豆蔻配对使用可降低大鼠肠[9] YuanA,YangH,QiH,9antibodyinjectionsuppresses
theinflammationincolitismice[J].BiochemBiophysResCom
道大肠埃希菌和粪肠球菌的数量,扶持长双歧杆菌
mun,2015,468(4):921:..
[14]
和乳酸杆菌的生长。057.
[10] LuY,KimNM,JiangYW,
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善肠道菌群组分,而最终达到治疗UC的目的。[12] 李能莲,高建平,李兰珍,
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利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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LiNL,GaoJP,LiLZ,
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.
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