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尿毒症血液透析患者免疫功能改变致肿瘤易感性
赵彬彬
【摘要】血液透析是目前临床上治疗终末期肾病的主要肾脏替代疗法,其通过清除体内的有毒物质使患者的临床体征有所改善,提高尿毒症患者的生活质量。尿毒症血液透析患者免疫功能紊乱,除表现为频发感染外,还较多地表现为肿瘤发生概率增加。机体抗肿瘤免疫效应中以细胞免疫为主,尿毒症未透析患者T细胞免疫功能受抑制,增加了血液透析患者肿瘤的易感性。而高通量血液透析较常规血液透析更能有效清除致尿毒症患者体内致其免疫功能下降的物质。同时尿毒症患者蛋白质摄入不足、维生素及微量元素缺乏等营养因素亦影响了免疫功能,致肿瘤易感性。
【关键词】尿毒症血液透析肿瘤易感性T淋巴细胞亚群
T淋巴细胞在机体的细胞免疫和体液免疫诱导中均有重要作用,体内许多细胞免疫反应如细胞内寄生虫、微生物(结核菌、病毒、真菌、原虫)的抗感染免疫,迟发型变态反应,抗肿瘤作用,移植排斥反应等,都是由细胞免疫所主导的。T淋巴细胞亚群功能失调将引起细胞免疫的异常而易导致肿瘤的发生[1]。Matas[2]曾对慢性肾衰竭恶性肿瘤的发病进行过报道,认为血液透析患者恶性肿瘤的发病率高于正常人7倍。高通量透析清除溶质的机制有弥散、对流及吸附,故其对小分子物质的清除与低通量透析有同样的优势,但高通量透析能更有效清除分子量范围在l000~15000道尔顿之间的中、大分子物质,且清除效果随时间延长而增加[3].因此高通量透析更能有效改善尿毒症患者免疫功能。
1随着透析技术的改进,高通量透析显示出了较常规血液透析更好的优势。高通量透析能更有效清除尿毒症患者体内***分子,改善患者免疫功能。
所谓高通量透析(high—)、,,等[4]对高通量血液透析与常规血液透析疗效做了比较,认为高通量透析器由于其内部分子聚合物膜具有很高的扩散性能和水力学通透性,因而在透析中能有更多的且分子量更大的溶质从血液移至透析液中。临床研究表明,除了血清肌酐、尿素氮等小分子物质外,中、大分子***是尿毒症患者临床
,其说法不一,存在分歧[18~19]。史丹等[20]采用流式细胞仪法检测了尿毒症未透析患者、尿毒症透析患者单次血液透析前后、正常人T细胞亚群(CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)数量的变化,结果为尿毒症患者透析后CD4+和CD4+/CD8+均升高,具有统计学意义(P<),CD8+则降低,有统计学意义(P<),但与正常人相比CD4+和CD4+/CD8+仍然低(P<),CD8+与正常对照组间差异不明显(P>)。高弼虎等[13]也做了相应的研究,得出的结果为:尿毒症未透析患者外周血T细胞亚群百分比CD3+、CD4+、CD8+明显低于正常对照组(P<),尿毒症透析组,透析前与透析后CD4+/CD8+比值,显著低于正常对照组(P<)。尿毒症血透组患者透析后与透析前比较,CD3+、CD4+、CD8+百分比和CD4+/CD8+比值差异均无统计学意义(P>)。可见对于透析疗法对T细胞亚群功能影响说法是不同的。透析固然能改变患者的症状,但不能使细胞免疫功能达到满意的结果,说明血液透析部分的改善了患者的免疫功能。梁建英等[21]对NHL43例患者T细胞亚群观察发现CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值均显著低于正常人组(P<)。CD8+细胞无显著变化,提示非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者细胞免疫功能受损,且受损程度与临床分期有关。随着肿瘤的进展,其CD4+/CD8+比值下降或倒置,主要因为肿瘤在发展过程中瘤细胞分泌多种免疫抑制因子,诱导激发Ts细胞,使CD4+/CD8+比值下降。张启科等[22]引对76例胃癌患者观察结果支持以上观点。
3T淋巴细胞亚群及抗肿瘤功能进展
目前国内外常按CD抗原、Ly抗原与免疫功能等进行综合分类,T细胞主要分为6个亚群[23]:
(HelperTLymphocyte,简称:TH、Th、HTL)
抗原表型:CD4+Ly-l+
主要免疫功能:TH占末稍血T细胞的60%左右,具有协助体液免疫与细胞免疫的功能。释放多种LKS,辅助B细胞产生Ab,也可辅助TC、TS及NK细胞发挥其免疫功能。TH又分为THl、TH2两个亚型:THl分泌IL-2、IFN-Y、TNF-p,故THl型反应介导细胞免疫(CI)与迟缓超敏(DTH);TH2分泌IL-4、5、6、l0等,因与B细胞增殖、成熟和促进B细胞产生Ab有关,故TH2型反应介导体液免疫(
HI)。而TH2对EAE、IDDM起保护作用;TH2能识别Ag或变应原,分泌IL-4、5、6、l0,成为支气管气道内E、WBC浸润、非特异性气道高反应、可逆性气道阻塞形成的中心环节。因此TH2功能过高,易引起变态反应;而THl的功能低下或缺损,导致免疫功能的全面崩溃。
(InducerTLymphocyte,简称:TI、Tind)
抗原表型:CD4+Ly-l+
主要免疫功能:能诱导TH和TS的分化、成熟。
(SuppressorTLymphocyte,简称:TS、STL)
抗原表型:CD8+Ly-2+、3+
主要免疫功能:TS占末梢血T细胞的5~l0%,具有抑制体液免疫与细胞的功能。TS与Ag结合,分泌TSF通过抑制TH进行调节,抑制B细胞产生Ab;也能抑制其他T细胞的分化、成熟。TS又分为Tsi、Tst、Tse:通过释放TseF,抑制、消除TH的辅助功能,因而形成抑制环路。其重要意义:①维持对自身的免疫耐受;②提供负反馈作用,避免Ag消除后不必要的持续反应。当TS的功能低下,易患自身免疫病;而TS的功能过高,则易患恶性肿瘤。
(Contra-suppressorTLymphocyte,简称:Tcs)
抗原表型:CD4+/CD8+?Ly-l+、2+/Ly-2+
主要免疫功能:TCS释放TCSF,对抗TSF与TH的结合,因而解除TS对TH的抑制效应。TCS的活化需要三种调节细胞:Tcsi、Tcst、Tcse,通过释放TcseF、导致TH对TS抑制作用产生抵抗,因而形成反抑制环路。其重要意义:①防止机体对有害Ag产生无反应性或免疫耐受性有一定的作用;②在免疫抑制占优势的情况下(如恶性肿瘤),机体免疫功能的恢复则有待于TCS的活化。
(CytotoxicTLymphocyte/TKillerCell,简称:Tc/Tk、CTL)
抗原表型:CD8+Ly-2+、3+
主要免疫功能:Tc占末梢血T细胞的35%。在免疫应答的效应阶段,Tc能识别带有特异性Ag的靶细胞,与靶细胞接触,释放穿孔素(Perforin,pf),形成跨膜孔道,最终导致靶细胞的溶解死亡,也可诱发靶细胞凋亡。TC还能分泌IFN-Y、TNF-p,在杀伤靶细胞中起协同作用。目前认为TC/TK是抗肿瘤、抗病毒感染的主要效应C,在免疫防御、免疫监视中发挥重要作用。
(DelayedtypeHypersensitivityTLymphocyte,简称:TDTH、TD)
抗原表型:CD4+Ly-1+
主要免疫功能:在免疫应答的效应阶段和I型变态反应(迟缓超敏)中,TDTH能释放多种LKS,激活M-M巾和淋巴细胞,导致L、M浸润为主的炎症反
应,引起迟发型变态反应。
4近年来关于调节性T细胞与肿瘤发生发展之间的关系是目前研究的热点[24]。
-4。CTLA-4表达于调节性T细胞及其他活化T细胞表面。通过与APC上的黏附分子B7-I/B7-2(即CD80和CD86)结合。诱导产生T细胞活化的第二信号,同时上调抗原提呈细胞(DC为主)内吲哚氨2,3-双加氧酶(IDO)的表达。Munn等[25]的实验证明了B7-I/B7-2与CTLA-4/CD28的结合是抗原提呈细胞中IDO激活的必须条件。IDO本身是一种降解色氨酸的酶,色氨酸降解产物具有杀伤B细胞及NK细胞的作用。也抑制了肿瘤微环境中的非特异性免疫应答。
。究竟穿孔素与颗粒酶如何影响肿瘤免疫还有待进一步研究。
-2。IL-2其作用是诱导活化T细胞增殖分化和产生细胞因子,增强NK细胞杀伤活性。以及活化巨嗜细胞产生杀瘤作用等。由于调节性T细胞表面可表达CD25,CD25是IL-2受体的a链,与IL-2具有很强的亲和力。可以竞争性结合IL一2从而影响上述细胞对肿瘤的免疫应答功能。
-10,TGF-B的抗肿瘤免疫效应。Huang等[26]给小鼠体内注射IL-lO及TGF-B的抑制剂后研究其免疫功能变化情况。证实了凋节性T细胞在体内产生的抗肿瘤免疫效应是IL-10及TGF-B依赖性的。
(HO-1)。HO-1是血红素降解中的限速酶,在血红素分子氧化分解过程中起重要作用。由于HO-1可以分解亚铁血红素成为CO。而CO在许多细胞中都有免疫抑制功能。
。阻断调节性T细胞的各种作用途径从而试图控制其抗肿瘤免疫效应的方法也陆续有报道。Kono等[27]对42名胃癌
及食管癌患者外周血单核细胞中的CD4+CD25+调节性T细胞含最与临床状况对应关系的研究中发现胃癌食管癌患者体内调节性T细胞含量明显高于正常人。在早期和进展期肿瘤患者体内调节性T细胞含量也有显著差别,而胃癌患者采用根治术后调节性T细胞含量明显降低。甚至可以降到与正常人几乎相同,而术后复发肿瘤调节性T细胞含量又再次升高。Ormandy等[28]对84例肝癌患者及74名包括乙肝、丙肝及非病毒性肝硬化患者进行的研究表明肝癌患者与其他对照相比无论在外周血或肿瘤浸润淋巴细胞中都有更高含量的调节性T细胞存在。较新研究[29]表明NHL患者无论外周血单核细胞还是肿瘤组织中CD4+CD25+调节性T细胞含量与正常对照相比都有明显增高。国外研究表明,卵巢癌患者外周血淋巴细胞,肿瘤浸润淋巴细胞及肿瘤相关淋巴细胞中CD4+CD25+调节性T细胞含鼍都明冠高于正常对照组。且晚期卵巢癌患者体内肿瘤相关淋巴细胞中的调节性T细胞与胸腺途径发育而来的调节性T细胞一样也可以分泌TGF-B[30]。
综上所述研究尿毒症血液透析患者免疫功能改变致肿瘤易感性旨在揭示尿毒症患者血液透析后免疫功能情况与肿瘤发生的关系,为进一步如何从各个角度预防尿毒症患者血液透析后肿瘤的发生提供依据。目前尿毒症血液透析患者T淋巴细胞亚群的改变及其与肿瘤易感性之间的关系国内外尚未见报道,还有待做进一步相关研究。
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