文档介绍：谨以此论文献给我尊敬的导师江涛教授、家人以及所有关心、支持我的朋友们陈少鹏
学位凳喜蠢嚣曩茎含糖基片段的酪氨酸激酶抑制剂及含葡萄糖醛酸片段的嘌呤类环状化合物的设计、合成与生物活性研究\笠指导教师签字:答辩委员会成员签字:
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◆◆学位敝储签名:侈\岁稻、少硇暾荚日≥叫俦学位论文版权使用授权书签字日期:沙年翵独创声明荩霍疱抑被亢倚椭泵黧危嚎关ㄖ或其他教育机构的学位或证书使字日期:年日本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含未获得用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定,有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘,允许论文被查阅和借阅。本人授权学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》,并通过网络向社会公众提供信息服务。C艿难宦畚脑诮饷芎笫视帽臼谌ㄊ明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名:导师签字:签字日期:。七
含糖基片段的酪氨酸激酶抑制剂及含葡萄糖醛酸片段的嘌呤类环状化合物的设计、合成与生物活性研究摘要本论文分别以表皮生长因子酪氨酸激酶和Q芯堪械悖匝罢铱怪琢活性更高、靶向性更强、毒副作用更少的小分子化合物为目标,设计并合成了系列含有糖基片段的化合物,并对所合成新化合物进行了结构表征与初步活性评价。全文内容共分为以下两部分内容:刑腔蔚睦野彼峒っ敢种萍恋纳杓啤⒑铣捎肷锘钚云兰具有靶向抗肿瘤活性的酪氨酸激酶抑制剂研究在过去十年时间取得了较大进展,其中对桨坊蜻嗷衔锝薪峁垢脑焓堑鼻把芯咳鹊悖罢铱怪瘤活性更强及水溶性等理化性质更优越的喹唑啉类衍生物是化学工作者正在追求的目标。研究表明糖具有重要的生物学功能,活性先导化合物进行糖基化改造后,有利于提高活性、降低毒副作用和提高水溶性等,因此我们对槐桨坊啉类化合物进行了系统的糖基化改造研究,设计并合成了个系列喹唑啉类糖衍生物,并对所合成的目标化合物进行了初步的体外活性筛选,结果显示大部分目标化合物对靶点酩氨酸激酶具有较高的抑制活性,其中化合物了具有较高的抑制活性外,在浓度为时对人乳腺癌细胞具有较高的抑制活性种坡饰%换衔訣野彼峒っ敢种苹性最高,其值达到,化合物对人皮肤癌细胞株的抑制活性最高,其值达。所合成的目标化合物中,总共筛选出龆訣抑制的值在以下的喹唑啉糖衍生物,活性结果优于阳性对照药物吉非替尼。基于具有对称结构的二苯胺基邻苯二甲酰亚胺类化合物具有良好的酪氨酸激酶抑制活性,设计并合成了鱿盗芯哂卸猿平峁沟泥蜻厶逄茄生物并对其行了初步活性筛选,结果显示目标化合物具有一定的酪氨酸激酶抑制活性,其中化合物谂ǘ任畉保訣野彼峒っ的抑制率高于阳性对照药吉非替尼。基于苯并恶嗪酮环与喹畔啉环具有一定的结构相似性且具有重要的生物活和
以0械愕目怪琢鲆┪镅芯浚丫涌7⒍靖弊饔媒洗蟮墓布劢岷侠性,利用生物电子等排体原理设计并合成了系列苯并恶嗪酮类衍生物,并对其进行了初步活性筛选,结果显示所合成的苯并恶嗪酮类目标化合物对体外激酶具有一定的抑制活性,且糖衍生物活性优于其他系列衍生物,其中化合物在浓度为倍訣囊种坡蚀锏ァ选择以上三种类型中的目标化合物,利用计算机辅助药物设计的方法对其与靶点酪氨酸激酶进行分子对接,计算结果显示糖环上的羟基能够与靶点酪氨酸激酶氨基酸残基形成氢键作用,这有利于增强活性分子与靶点的结合作用。所设计的其他结构新颖的化合物也能够与靶点形成氢键作用。腔蔚泥堰世嗷纷椿衔锏纳杓啤⒑铣杉坝隓相互作用的初步活性研究药物转向非共价结合类抗肿瘤药物。寻找结构新颖、具有良好恫寤钚缘小分子化合物是当前此类药物研究的主流。调研文献后,发现国内外对插试剂的研究主要集中在对原有分子的结构改造、天然产物的结构优化等方面,通过改变芳香环、选择构象丰富的柔性侧链等方式设计并合成结构新颖的环状化合物在迦爰恋难芯恐芯哂兄匾R庖濉1韭畚难≡裼隓碱基具有相似性的嘌呤环为母环,以具有丰富羟基和构象的葡萄糖醛酸片段为侧链骨架,设计并合成了龃笮〔煌直鹩梢叶泛捅妨拥暮堰驶酚肫咸烟侨┧崞段的环状化合物。所合成的化合物均通过虷等手段进行了结构确证,并采用荧光发射光谱和竞争结合笛榈仁侄危研究了目标化合物与小牛胸腺慕岷匣钚裕醪窖芯拷峁砻魉合成的环状化合物与之间存在一定的相互作用。以上研究内容不仅丰富了药物化学领域的研究内容,而且为设计与合成抗肿瘤活性更高,靶向性更强、毒副作用更少、理化性能更优越的抗肿瘤候选药物提供了有价值的研究思路。关键词:酪氨酸激酶抑制剂;喹唑啉;糖衍生物;