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病理生理
(一)病理分类
按病理形态分类:根据WHO制定的肝硬化形态学标准,按结节大小分为三型:①小结节性肝硬化:结节大小均匀,一般<3mm,纤维隔较规则,再生结节较少;②大结节性肝硬化:结节较粗大,大小不均,一般>3mm,最大可达数厘米,纤维隔不规则,再生结节多见;③混合性肝硬化:小结节和大结节两种形态混合存在。
病理分型:按结节内所含腺泡功能单位主要分为三型:①单腺泡性肝硬化:至少75%的病变区是由单腺泡组成,其特征是结节内不含有或只含有一个汇管区}②多腺泡性肝硬化:至少75%的病变区是由多腺泡功能单位组成的,结节内含有一个以上的汇管区;③混合腺泡性肝硬化:单腺泡性及多腺泡性硬化性结节至少各占病变区25%以上。
(二) 病理发生过程
肝脏在慢性炎性病变的刺激下成纤维细胞增生,可合成大量的胶原纤维,导致弥漫性纤维增生及纤维束形成。肝小叶1带碎屑状坏死时,肝纤维化自汇管区向另一汇管区延伸&apos;形成汇管区至另一汇管区的桥架纤维隔,称为主动隔口肝小叶3带肝细胞融合性坏死时,形成肝小叶中央至汇管区的桥架纤维隔,称为被动隔。两种纤维隔分别或同时包绕残存肝小叶或再生结节,导致肝小叶结构性改建。结节外周完全被纤维隔包绕时,称为完全性硬化性结节,不完全包绕者称为不完全性硬化性结节,一旦出理硬化性结节,提示已进展至肝硬化。
(三) 病理生理机制
:发生肝炎后肝细胞大量坏死,可导致肝功能减退,肝脏血浆白蛋白和凝血因子合成较少,胆色素的代谢、有害物质的解毒及内分泌激素的灭能等功能下降。
:因肝小叶的结构破坏,纤维组织增生,门静脉血液减少。同时,由于门静脉与肝动脉分支之间直接交通,使门静脉压力升高。当门静脉压力超过3OOmmH2O()时,可出现胃肠道瘀血、脾大、腹腔积液形成及门静脉与腔静脉的侧支循环建立等临床表现。在建立的侧支循环中以食管静脉曲张出现较早,其可能的原因有:①食管静脉距门静脉近,易受门脉高压的影响;②食管静脉位置甚浅,处于黏膜下层疏松结缔组织中;③食管静脉位于胸腔,吸气时胸内负压可使门静脉血液更易流人。
临床表现
肝硬化失代偿期的主要临床表现为肝功能不全表现及门静脉高压症,部分患者还可发生各种临床并发症。
(—)肝功能不全的临床表现
:表现有乏力、体重减轻及发热,其中乏力是失代偿期最常见的表现,乏力的程度常与肝功能损害程度相平行。部分病人患者可出现不规则低热,。
:包括食欲减退、上腹不适、腹胀及腹泻等,严重者可出现厌食、恶心及呕吐等表现。
:肝硬化失代偿期患者出血倾向较常见,可出现皮肤瘀斑、鼻出血、齿龈出血及月经过多等表现,约2/3的患者有轻或中度贫血。
:男性患者睾丸萎缩、性功能障碍、毛发脱落及男性乳房发育等。部分患者因肾上腺皮质激素分泌减少,可出现面部、颈部、上肢及黏膜等处的色素沉着。
(1)水肿:常见下肢踝部,于夜间或卧床后水肿可消退。具有大量的患者可因腹腔积液压迫下腔静脉影响静脉回流,出现阴囊及会阴部的水肿。
(2)肝病面容:是肝硬化患者比较特殊的临床表现,面色呈灰暗、黝黑,甚者呈“古铜色”。
(3)蜘蛛痣和毛细血管扩张:直径范围为1〜10mm,主要分布于上腔静脉引流的区域(面部、上肢、颈部、胸部及背部等),上腹部罕见。
(4)肝掌:红斑分布于掌面的鱼际肌、小鱼际肌、手指末节掌面及手指基底部,红斑压之可褪色。
(二) 门静脉高压症
腹水形成:腹水的形成除与门静脉高压有关外,还有以下几种因素:①低蛋白血症:当血浆白蛋白低于25〜30g/L时,易出现腹水和肢体浮肿。同时,约5%〜10%的肝硬化出现腹腔积液的患者可合并胸腔积液,且以右侧胸腔积液多见;②肝淋巴液失衡:肝淋巴液生成增多,每日可达7—11L(正常为1—3L),淋巴液自肝门淋巴管溢出至腹腔;③内分泌因素:抗利尿激素及继发性醛固***增多,增加对水、钠的重吸收;④有效循环血容量不足:循环血容量不足可导致肾脏交感神经活动增强、前列腺素活性降低,循环血容量不足使致肾脏血流量、排钠及排尿量减少。
:肝炎后肝硬化失代偿期患者多见脾大,常伴有脾功能亢进,表现为血细胞的三系不同程度下降,一般以血小板减少明显,其次为白细胞及红细胞减少,网织红细胞不增加,。
:侧支循环开放是门静脉高压症的特征性临床表现,包括食管下段和胃底静脉曲张、腹壁和脐周静脉曲张及痔核形成等。
(三) 主要并发症
:食管胃底曲张静脉破裂引起的上消化道出血是肝硬化最凶险的并发症之一,其他病因还包括有门静脉高压性胃病、急性胃黏膜糜烂、消化性溃疡及异位静脉曲张等。
:肝硬化常见的严重感染为自发性腹膜炎及败血症。感染可能与下列因素有关:①肠道菌群紊乱肠道菌丛紊乱、细菌过度生长及细菌移位;②门体静脉分流使病原微生物可直接绕过肝脏进入体循环;③Kupffer细胞功能及巨噬细胞功能减退。
电解质平衡紊乱:以低钠、低钾、低***血症为常见,当血钠低于120mmol/L(多为稀释性低钠血症)时,可出现神经精神症状,预后极差。低钾,低***血症常可引起代谢性碱中毒,是导致肝性脑病的常见诱因。此外,低钙、低镁血症亦较为常见。
肝性脑病
肝肾综合征
肝细胞性肝癌:肝硬化患者若出现下列报警征象时,应高度怀疑肝细胞性肝癌的可能:①不明原因的发热(排除感染因索)者;②乏力、消瘦及体重进行性下降者;③肝区及右上腹疼痛进行性加重,经一般治疗难以缓解者;④肝脏短期内进行性肿大者。
肝肺综合征:肝硬化患者因肺部血流动力学的改变的出现肺功能异常称为肝肺综合征。约50%的肝硬化失代偿性患者可见出现动脉氧分压降低及肺通气/灌流比失衡,表现为不同程度的低氧血症。临床卜有杵状指体征,但明显的发绀或呼吸困难较为少见。肝硬化患者门一体静脉分流术后,约有1%的患者出现肺动脉高压,引起呼吸困难、晕厥、咯血、心前区痛及右心增生性肥大等临床表现。
诊断和鉴别诊断
(一)肝炎后肝硬化的诊断
慢性肝炎诊断依据主要包括:①乙型肝炎病毒感染或乙肝表面抗原(HBsAg)阳性史超过6个月,现HBsAg和(或)HBVDNA仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染;②HCV感染超过6个月,或发病日期不明、无肝炎史,但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎者,可诊断为慢性HCV感染。肝组织活检病理做免疫组织化学法检测,可显示肝细胞中有无HBsAg和HbcAg的表达。HBsAg胞浆弥漫型与胞膜型,以及HBcAg胞浆型与胞膜型表达,提示HBV复制活跃。HBsAg包涵体型与周边型及HBcAg核型表达则提示肝细胞内存在HBV。
早期肝硬化诊断比较困难,许多病理组织学证实为肝硬化的患者,常可无任何症状或仅出现非特异性的消化道症状。代偿性肝硬化的临床诊断要点主要包括:①可有轻度乏力、食欲减少或腹胀症状,但无明显肝功能不全表现;②肝脏储备功能正常或基本正常,血清胆红素<2mg/dl(35umol/L),血清白蛋白正常或偏低,但仍±35g/L,凝血酶原活动度>60%;③可有门静脉高压症,如表现有轻度食管静
脉曲张,但无腹腔积液、上消化道出血及肝性脑病等。以下手段有助于肝硬化的早期诊断:①对病毒性肝炎患者必须严密随访观察;②对原因不明的肝大,特别是肝质地坚实、表面不光滑者,有肝病面容者,出现蜘蛛痣、肝掌及毛细血管扩张等体征者,应采用包括超声、腹腔镜及肝组织活检等检查手段帮助确定性质。
肝硬化失代偿期是指中、晚期肝硬化,一般肝功能属Child-Pugh分级B与C级。主要临床诊断要点包括:①有明显肝功能不全表现;②肝脏储备功能异常,血清白蛋白<35g/L,A/G<,血清胆红素>35umol/L,凝血酶原活动度<60%:③出现门静脉高压症,表现为脾大、腹腔积液及门静脉高压引起的食管胃底静脉曲张或破裂出血等。
(二) 炎症活动性和静止性的诊新
活动性肝硬化:血清酶活性升高,特别是ALT、AST升高,升高程度与炎症的活动性呈正相关。可伴有不同程度的黄疸。有些患者血清ALT、AST正常或轻度升高,但y-谷氨酰转肽酶(y-GT)呈中度或明显升高,在排除其他原因(如胆道疾病、胆汁淤积、肝癌等)后,提示慢性炎症活动性的持续存在。
静止性肝硬化:血清酶活性正常,特别是ALT、AST活性正常,一般无明显胆红素的升高,y-GT亦正常。
(三) 肝脏病理学诊断
肝脏病理组织活检是早期诊断肝硬化的“金标准”,除具有肝硬化病理形态学的主要表现外,还必须同时具备弥漫性肝纤维化、正常肝小叶结构被破坏和结节性改变的病理组织学改变。国内对慢性乙型肝炎患者肝组织炎症坏死的分级(G)、纤维化程度的分期(S),大多是参照2001年《病毒性肝炎防治方案》而指定的。目前国际上常采用KnodellHAI评分系统,亦可应用Ishak、Scheuer及Chevallier评分系统或半定量计分方案,了解肝脏炎症坏死及纤维化程度。
(四) 肝炎后肝硬化的鉴别诊断
:肝硬化代偿期需与各种原因引起的慢性肝炎相鉴别,肝硬化代偿期可有一定程度的门静脉高压症的表现,影像学和病理组织学检查可协助鉴别。
:肝窦前性门脉高压症的病因包括先天性肝纤维化、肝门静脉硬化症、肝血吸虫病及再生结节性增生等,患者的肝功能损害相对较轻,肝静脉压不高,可依据这些表现与肝炎后肝硬化门静脉高压症相鉴别。腹部超声影像学及CT检查对两者的鉴别诊断有重要价值,最后确定诊断尚需进行肝活检组织学检查。
腹腔积液:肝硬化失代偿期出现腹腔积液应与Buddi-Chiari综合征、慢性肝小静脉闭塞病及缩窄性心包炎等循环障碍所致的腹腔积液相鉴别。
脾大:轻度大者需与慢性肝炎、特发性血小板减少性紫癜、慢性溶血性贫血、霍奇金病及慢性感染性疾病等相鉴别。脾脏中度大者需与慢性白血病、恶性淋巴瘤、慢性疟疾、血液病(真性红细胞增多症,地中海贫血)及骨髓纤维化等疾病相鉴别。
:首先应与原发性肝癌相鉴别,此外,还应与肝囊肿、肝血管瘤、结缔组织病、血液病及循环障碍性肝病相鉴别。
治疗
(一)一般治疗
肝硬化代偿期患者一般可参加轻活动量工作,但应避免过度疲劳。肝硬化失代偿期患者则以卧床休息为主,有腹腔积液者应取半卧位。饮食以高热量、高蛋白质、维生素丰富而易消化的食物为宜。严禁饮酒。脂肪尤其是动物脂肪不宜摄人过多。若肝功能显著减退或有肝性脑病先兆时应严格限制蛋白质食物,有腹腔积液者应予少钠盐或无钠盐饮食。有食管胃底静脉曲张者应避免进食坚硬、粗糙的食物。
(二)药物治疗
:肝炎病毒是导致慢性肝炎进展为肝硬化的重要因素,而且,肝炎病毒的致病作用贯穿于肝硬化的形成过程。国、内外不断有报道提示,应用拉米夫定等抗病毒药物治疗活动性肝硬化及失代偿期肝硬化,可延长患者的生存期,提高生存质量,降低病死率。抗病毒药物包括拉米夫定,阿德福韦酯、恩替卡韦及干扰索等。
慢性乙肝患者抗病毒治疗的适应证包括:①HBVDNA2105拷贝/mI(HBeAg阴性者为±104拷贝/ml几②ALT22XULN;若应用干扰素治疗ALT应W10XULN,血总胆红素水平应〈2XULN;③若ALT<2XULN,但肝组织学显示KnodellHAI±4,或三G2炎症坏死。具有①并有②或③的患者应进行抗病毒治疗。
在肝硬化患者应用抗病毒药物治疗中应注意的几个问题:①肝硬化患者必须有明确的病毒活跃复制指标,包括HBeAg、HBV-DNA阳性或HCV-RNA阳性。不少肝硬化患者的病毒复制指标不明显,不宜采用抗病毒治疗。②肝硬化早期应用抗病毒治疗效果较好。③抗病毒治疗的同时应注意对肝硬化患者的综合治疗,特别是对肝硬化失代偿期的患者,可补充血浆及白蛋白等,有感染迹象的肝硬化患者需加用抗生素,以减少内***血症对肝脏的影响。④不可选用干扰素治疗肝硬化失代偿期患者,否则会加重病情,尽管国外有报道用干扰素治疗者,但国内专家大多都不予主张。⑤可选用氧化苦参碱等治疗,这些药物作用相对温和,患者用药的依从性好,并兼有部分抗纤维化作用。
补充多种维生素:维生素C、E及B族有改善肝细胞代谢、防止或减轻脂肪变性及保护肝细胞的作用。同时可酌情补充维生素K、维生素B12及叶酸等。
保护肝细胞药物的使用:还原型谷胱甘肽可提供巯基及半胱氨酸,维护细胞正常代谢,与毒性物质结合可起到解毒的作用。一般用法:〜,疗程2〜4周。
降酶退黄药物:可选用联苯双酯、甘草酸二铵或甘草甜素、门冬氨酸钾镁、熊去氧胆酸以及含有五昧子、垂盆草、水飞蓟索等成分的中药制剂。
提高血浆渗透压:最有效的方法是输注人血白蛋白,其半衰期为17〜21天,应用时需注意剂量及间隔时间。在应用白蛋白的治疗期间可交替应用新鲜冰冻血浆。
改善疲劳症状:哌甲酯可改善肝炎后肝硬化患者中度及重度的慢性疲劳症状。哌甲酯:10〜20mg/d,每日1次或每日2次,口服,连续服用5天后停药2天。一般治疗时间为6个月左右。
(三)腹腔积液的处理肝硬化并发腹水的治疗首先应限制对钠盐的摄人,一般不超88mmol/d(2g/d),同时口服利尿剂。肝硬化腹腔积液的治疗不必过分限制水的人量。
在肝硬化患者中慢性低钠血症很常见,过快的纠正低钠血症会导致更严重的并发症。因此,只有当血钠<120—125mmol/L时,才需要补充高张钠盐。
口服利尿剂一般选用螺内酯与呋塞米同时服用,初始剂量为口服螺内酯
100mg、咲塞米40mg,每日早晨顿服。每3〜5天可同时调整两种利尿药的剂量(保持螺内酯与咲塞米的比例为5:2),最大剂量为螺内酯400mg/d、咲塞米160mg/d。单次大量放腹腔积液,随后给予限钠和利尿剂治疗是缓解张力性腹腔积液的有效方法。单次放腹腔积液5L是安全的,在放腹腔积液后宜同时输注人血白蛋白(每放腹腔积液1L,补充人血白蛋白8g)。若患者对利尿剂敏感,应在放腹腔积液后继续应用利尿剂并限钠饮食,一般不主张将多次反复放腹腔积液作为一线治疗。