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在线冲洗站
一、CIP系统发展趋向
跟着中国新版GMP实行,控制药质量量风险是至关重要的。注射剂类纯化水、注射
用水工艺管线及其配料系统的质量安全保障,一定裁减过去的人工冲洗和半自动冲洗方
式,为了大幅度减少人为差错,降低生产过程中潜伏的质量风险,所以在制药行业中,
采纳靠谱的CIP冲洗系统来减少或去除水系统或配料系统中的残留的物质,可有效去除
微生物生殖需要的有机物,将设施中的微生物污染控制在必定水平,并能达到GMP认证
时所需要的重现性和有效性。
针对注射剂类配料系统而言,冲洗方法能够分为三种形式:
1、手动冲洗:如人工拆卸滤器、滤芯、软管等,一定拆洗才能保证冲洗成效;属不稳
定办理方式,重现性和有效性不可以得以保证,质量风险“高”。
2、半自动冲洗:采纳超声波技术对过滤器及其余配件进行冲洗;属比较稳固办理方式,
重现性和有效性基本能够保证,质量风险“中”。
3、全自动冲洗:利用自动化人机界面控制系统,把完美的手动冲洗工艺转变为自动程
序,来达成配料罐体、输送泵、滤器、管路冲洗过程,并拥有稳固性、有效性、与重现
性。
二、CIP冲洗系统工作原理
CIP清系统运转时,依据早先设定的程序用送送泵把冲洗液输送到被冲洗的管道和设施中,再用自吸泵把冲洗后的洗液吸回到冲洗液储罐。在冲洗过程中,冲洗液的浓度被稀释,可经过冲洗液补给装置增添相应的高浓度介质,调理冲洗液的浓度。
1、冲洗液储罐
冲洗液储罐一般采纳不锈钢制作,内部圆角过渡,焊接而成,最高可达10立方米,设计过程中切合ASME-BPE规范要求。
2、冲洗管路及阀门
跟着食品及医药行业的发展,管路系统的设计更多地关注减少冲洗死角;冲洗剂管路系统可采纳卫生多通路阀,每个阀的开启由计算机自动控制,管路及阀门均可借
CIP进行独立冲洗,最大限度地减少了冲洗死角。
冲洗管路可分为输送管系统和回流系统,它们连结CIP冲洗站和待冲洗设施,构成冲洗回路,管路的连结最好采纳焊接。
3、过滤器
设施冲洗后,冲洗液中含有污染物等杂质,应经过滤后,再回送到冲洗液贮罐。过
滤装置往常安装在靠近冲洗液贮罐的回液管路上。
4、输送泵与自吸泵
输送泵、自吸泵一般采纳离心泵,离心泵的流量、扬程及详细吨位由详细状况而定。5、冲洗喷头
冲洗喷头安装在被冲洗的容器内,在冲洗阶段,冲洗液按工艺要求从喷头的喷孔喷出,对容器进行冲洗。喷头的形式有以下几种:厚壁标准冲洗球、旋转冲洗球、涡旋式冲洗球和强烈发射式冲洗球。
⑴、厚壁标准冲洗球。如图a所示
拥有低能耗、低保护、低流速的特色,其冲洗时花销的时间较长。
⑵、涡旋式冲洗球。如图C所示
目前冲洗技术的最高水平,其不需要发射器就能够直接进行发射冲洗。它是取
代老产品的最正确选择,能够实现180°及360度的低压全罐发射冲洗。应用于食品、
饮料、生物制品及制药过程的CIP系统中,涡旋式冲洗球的设计切合美国cGMP及
ASME-BPE有关要求。
⑶、强烈发射式冲洗器。如图11所示
则用于冲洗固执的污渍,因为有涡轮系统的驱动,其能够供给更高的流速及压
力,达到强力冲洗的目的,有效根绝过程中的混药现象。
⑷、笼式结构的强烈发射冲洗器。如图12所示
是为保护发射器不受损害而设计的。
⑸、CIP喷嘴拥有可伸缩的设计特色。如图13所示
当喷嘴不用时,喷嘴回缩到容器壁内,使喷嘴与器壁平齐,减少对操作过程的
扰乱。CIP时,冲洗液由泵入喷嘴,气开控制器将喷嘴从回缩状态推至CIP冲洗地点,
就位后,由液压驱动喷嘴旋转并对整个设施表面进行喷淋。操作液压可从20-80
PSIG。当CIP操作结束后,气关式远程地点调理器使喷嘴回缩到本来地点。喷嘴有合用于薄壁及厚壁容器的长型及一般型两种结构形式,并拥有气开随和关两种控制形式。该伸缩式喷嘴拥有冲洗前后无需安装和挪动,不影响过程操作,保证喷嘴始
终处于适合的地点,简单适应PLC控制,可用于绝缘和隔热管道,耐CIP冲洗液腐化,系统安装可视化的喷嘴地点显示器,保证冲洗完整。
图片摘录
三、CIP系统具备的基本条件
CIP系统应具备以下几个基本条件:
⑴、CIP冲洗系统的定位设计是针对某一固定设施或系统而设计的。如:CIP冲洗
系统配置与小容量注射剂车间配料系统(一般容积在100L—500L之间)。
⑵、可依据客户所供给的URS技术文件进行独立设计。
⑶、辅助设施、制造资料、配件选型以及工艺、控制系统设计。
⑷、洗液名称与洗液浓度、温度、流速、时间以及冲洗目的。
⑸、拥有及时在线监控系统,及时监控CIP运转状态并记录其运转数据。
⑹、可重复实现对配料系统的冲洗成效,并切合中国新版GMP标准。
四、CIP系统设计及应用
1、一个设计完美的CIP系统常采纳多个组合阀及系统优化技术,保证部分设施处于
CIP冲洗中,不影响正在工作的设施或系统;CIP罐的数目可依据清洗剂种类及用户
需求而定:
⑴可分为:单罐体、多罐体、可挪动模式;每个罐的容积可依据冲洗管线及罐来
确立。
⑵冲洗液流速达3m/s,流量可达120m3/h,冲洗液储罐装备温度传感器和取样
阀,管路上装有双管板加热装置,以保证温度的稳固性。
CIP冲洗系统中,拥有独立的加酸系统、加碱系统设计,经过在线检测仪的电导率测定,自动控制流量泵来增补酸、碱量,及时调整碱罐、酸罐的冲洗液浓度,并及时增补冲洗过程中酸碱的耗费量,来稳固容器或管线内的冲洗有效浓度。
2、制药生产中,配料系统的冲洗是公司成功的重点要素,冲洗往常由CIP冲洗系统完
成;CIP系统装置主要包含冲洗剂灭菌剂及干净水储罐,附带输送泵、自吸泵、管道和
各样控制阀门及冲洗喷优等,CIP系统主要概括一下三个重要要素:
⑴CIP控制系统;决定系统的操作、稳固、记录与储存等功能。
⑵冲洗设施;多设施、多功能的组合设计,是知足冲洗成效、重现性的重点。
⑶冲洗输送及回流管线;管径、长度、流量的设计及连结和工艺,取决与被冲洗设
备的工况。
⑷比如:控制范围80~90℃,控制精度≤±1℃;同时,可控制很稳。
五、CIP操作系统控制
依据设施工况与生产工艺要求,CIP系统观点设计与冲洗方案是皆然不一样的,参照
冲洗过程需要进行拟订操作与CIP/SIP工艺流程;在保证操作与考证过程的重现性和有
效性的基础下,经过HCI输入固定的操作模式来获得实现。
1、操作:输入操作时间、产品批号、操作员名称。
2、操作界面:工艺流程图、手动—自动
3、初洗:冲洗容器内或表面上的多半残留物质。
4、循环冲洗:利用已配置并确认浓度的冲洗液往来除系统内的有机物、无机物、微生
物及有害物质。
5、终端冲洗:采纳药用标准的注射用水来实现配料系统终端冲洗,以保证配料系统内
的残留物质量,切合GMP要求,其实不影响下一批次的产质量量。
6、SIP灭菌:为防备CIP系统微生物的滋长,采纳的在线灭菌技术。
7、监控:历史曲线、历史数据、操作记录、工艺流程等。
8、数据储存:可对温度、压力、流量、电导率、PH值等监控,并进行参数备份,来满
足自检或GMP认证复查。
9、安全报警模式:设施操作错误或出现故障时,采纳声光提示模式。
10、密码保护:多级密码管理,利于系统管理,防止差错发生。
六、冲洗剂的选择
冲洗剂应拥有不腐化设施、溶解残留物、自己易消除等长处;化学冲洗剂可依据污
垢的性质、用量、水质、机械材质、冲洗方法及成本等加以采纳。比如:水、纯化水、
注射用水、酸、碱、杀菌剂等;需联合产品工艺条件选择正确的冲洗剂是特别重要的,
简要介绍以下几种惯例冲洗剂及其应用范围:
1、水是惯例的冲洗剂,水可溶解稀释强极性的无机物、有机物。
2、酸性冲洗剂主要以硝酸、磷酸、柠檬酸等为主体,酸性冲洗剂可除掉碱性洗剂不
能除掉的顽垢,如:无机酸、钙盐等。
3、碱性冲洗剂主要以氢氧化钠、碳酸氢钠等为主体,碱性冲洗剂对有机物有优秀的溶
解作用,在高温下拥有优秀的乳化性能。
4、杀菌剂主要以高温热水、双氧水、过氧乙酸等为主体,杀菌剂对微生物和细菌有杀
灭成效。
七、CIP系统工艺流程
CIP系统基本工艺流程:初洗--循环加热—循环冲洗--终端冲洗--灭菌—保压等工
艺流程;及时监控系统运转状态、记录并储存数据,以及自检、互锁、报警功能,以防
止冲洗过程中对其余系统的污染。
八、CIP冲洗成效对照
CIP冲洗是利用水的溶解、冲洗踹流、热互换、冲洗剂和冲洗剂的化学作用来消除
罐体、设施、管线内壁上的污染物质。
1、拥有以下长处:
⑴可固定冲洗也可挪动冲洗。
⑵润湿能力强,不腐化设施。
⑶对污染物的冲洗成效好,对环境污染小。
⑷耗水量少,降低运转成本,不对人体产生安全危害。
⑸易溶于水,不易产生泡沫,与水中盐的反响尽可能的低。
⑹全密封设计,降卑微生物、微粒有效含量。
⑺切合新版GMP要求及有关行业查验标准。
⑻系统操作简单、运转稳固,重现性好。
⑼多级密码管理,风机管理防止以为差错的发生。
⑽自动声光报警及互锁装置,保证运转安全。
2、影响冲洗成效的主要要素:
⑴冲洗剂品种与浓度。
⑵电导率与PH值标准。
⑶冲洗温度偏差。
⑷冲洗时间错误。
⑸冲洗液流速不稳固。
⑹内表面污物的吸附力强。
⑺被冲洗设施或管路内表面粗拙度不切合要求。
九、SIP灭菌
依据中国药典收录的灭菌法,其湿热灭菌法属热力灭菌,也是多种灭菌方法中使用
最宽泛有效的方法,也是目前针对物料系统灭菌最有效的方法。
1、SIP湿热灭菌法的要求:
饱和蒸汽的穿透性比过热蒸汽的穿透性要强得多,饱和蒸汽温度及压力之间的关系是稳固的,冷凝时放出的潜能传给被灭菌物件,使之升温并使被灭菌品所带的微生物发生水合作用,进而加快了微生物死亡。
⑴物料系统是承受内部蒸汽压力的容器,一定保证安全。
⑵物料系统拥有蒸汽夹套及隔热层;可进行温度控制。
⑶物料系统应在指定的地点设置适合的蒸汽疏水器,保证腔体于管线中所有冷凝水顺利排出。
⑷物料系统应在指定的地点设置温度控制点和压力控制点。
⑸物料系统拥有周期性时间准时、压力稳固装置。
⑹物料系统应依据用户要求采纳分段灭菌设计。
2、蒸汽灭菌的重点要素:
⑴在蒸汽灭菌设计时,“冷空气团”的排出是个重要问题;因为这些冷空气会迫使
被灭菌部分的温度降低并阻挡蒸汽穿透至所有被灭菌物体的表面,而使蒸汽到灭菌物件的热互换效率的降低。
⑵为了知足条件,在灭菌周期上常有重力置换、预真空过程、脉冲过程或排放等方法排出系统内部冷空气;蒸汽灭菌周期的设计与被灭物料系统容积、结构、布局有关,直接影响冷空气排出的成效,这样就要选择能否采纳排空式、间歇脉动式仍是流通式等方法来知足要求,以及温度与F0值的设定范围。
十、CIP系统灭菌设计
《药品GMP检查指南》中对SIP以为:系统中应有适合的空气及冷凝水排放口,在
线灭菌可能的冷点处需设置温度监控探点等方面的问题在设计时应予以考虑。这就说了然带有SIP功能的CIP系统最重点的要素就是经过考证;所以采纳分段灭菌时,应在每段设置有效地温度监控点来知足灭菌考证要求。
1、蒸汽灭菌考证主要包含以下几点:
⑴灭菌方式。
⑵灭菌工艺参数和运转标准。
⑶灭菌程序的监控方法。
⑷重点参数同意的变化范围。
⑸自动及手动控制操作步骤。
⑹灭菌系统一定知足重现性和有效性。
2、CIP系统的SIP功能设计
SIP灭菌应试虑以下几方面:
⑴电气控制上应用微电脑控制,能动向反应灭菌工作状况和流程。并有记录仪和智能打印机,对温度、压力、F0值等灭菌参数都有数字式仪表和F0值监控仪显示。
⑵灭菌过程中三种控制方式:温度时间控制、F0值控制、温度时间控制和F0值控制两重控制,一般F0≥8~F0≥12之间。
⑶在温度和F0值两重控制时,保证每次的F0≥8,且灭菌温度、时间、F0值及压力均在屏上显示并随时能打印的自动记录,也可存盘。
⑷控制上可输入批号、操作编号、日期等;灭菌温度可自动控制也可自由设定,比如:控制范围80~127℃,控制精度≤±℃;同时,可控制升平和降温以及恒温,并可记录曲线及各样参数。
⑸各温度控制点与温度变送器各拥有相对独立性。
⑹系统结构上拥有收集内部压力和温度的丈量口,控温点、测温点可依据需要设置不一样地址;并预置有考证接口。
⑺对排空的自动控制因为灭菌周期设不一样,其控制排空也不一样,此中考虑到压力控制等,可采纳正压排空或负压脉动排空方式。
⑻针对不一样的用户需求(URS)而设计,SIP系统如不依据URS做DQ与PQ文件支持的前提下,将失掉SIP的意义;cGMP中所重申DQ重要性,DQ考证中F0值也至关重要,千万不要忽视。
十一、CIP系统硬件设计
设计CIP系统,要求冲洗液系统、酸碱补加系统可独立或联动操作;冲洗罐或清水
罐拥有保温功能,保证冲洗液温度平均,此中所波及到的设施、配件、管路及仪表等必
须切合有关的《国家压力容规》和现行《中国GMP标准》无菌生产的要求及认证标准。
硬件设计原则简述:
1、拥有精准的智能控制过程,可实现独立的CIP冲洗和SIP灭菌,每个系统单元不
受工作环境影响和限制;均显示在触摸屏上并有动画状态显示。
2、计量控制系统一定能知足生产工艺要求,偏差应切合新版GMP控制标准。
3、罐体内壁要求为卫生级资料制造,内表面粗拙度应R<,中间增添保温隔热资料,
表面面为装修板。
4、罐体表面面温度应有限制界线,不超出常温10℃。
5、罐体上封头、侧面、下封头均设有设施或各工艺接口。
6、冲洗液接触的罐体、设施、输液管线、控制阀门及监测器件采纳卫生级资料,连
接时应达到3D标准。
7、CIP系统应设有适合的取样阀,便于取样和考证。
8、在重点设施或最冷点设置温度监控点装置。
9、服务于配料系统的软连结收采纳卫生级软管;采纳卫生级四氟或特氟龙垫片。
10、管路应有适合的倾斜度,保证排只管道内流体介质。
11、蒸汽管线等应安装稳压阀、泄压阀和过滤装置,防止破坏阀门或造成事故。
12、物料系统管线尽可能减少连结点,适合地点预留活接(阿西米标准),便于维修
拆卸或冲洗。
十二、CIP系统的工艺要求
1、设计CIP系统工艺流程图、组装图和电气控制图及操作说明,依据设计方案进行
系统布局和组装。
2、控制系统为人机界面HMI的控制模式,可手动--自动来达成各项工艺及参数设置。
3、CIP系统生产运转,采纳智能控制方式,利用所设程序来达成CIP运转。
4、冲洗设施或管路时,将冲洗的污水赶快清除。
5、设计适合的冲洗方案,来实现CIP所有过程的重现性与有效性。
6、SIP灭菌时应采纳适合的工艺控制手段,防止因高温破坏其余零件。
十三、公用工程与管线要求
1、电气系统:应知足CIP系统对动力配电箱电量要求,须切合《中国用电相应规范》
要求与GMP标准
2、工艺用水应切合《新版GMP标准》,应说明所设计系统中工艺用水耗量及温度要求。
3、蒸汽应按生产工艺要求设计,应说明所设计系统中蒸汽耗量及参数。
4、压缩空气使用的压力范围,应说明所设计系统顶用肚量耗量及参数。
5、排放点和冷凝水滴接入地址应分开设置。
十四、压力测试技术
CIP系统组装结束后,都应进行整系统统的测试,并保存记录;压力试验应用高于
工作压力,连续合理的时间且记录压力试验数据并存档。
十五、酸洗钝化技术
1、CIP系统,都应用适合的洗液、干净水循环冲洗或直接冲洗,以去除不溶性微粒。
2、所有不锈钢管的焊接表面面都应当进行钝化办理,并用冷水冲洗。
3、经钝化后的CIP系统一定干净保留,封好各进、出口。
4、应把各项施工方案、参数、记录、查验报告进行存档。
十六、自控系统技术要求与查收标准
1、CIP系统的控制系统,PLC、MCC柜置于系统框架边沿,控制柜采纳防备等级为
IP55的不锈钢控制柜,拥有防腐化密封与视窗。
2、所有自动化仪表的过程接口切合《中国GMP标准》。
3、干净室内将使用带盖的不锈钢电缆桥架和不锈钢穿线管;所有控制柜的控制电压
均为:沟通380V/50Hz/5线制、直流12V~24V、马达启动器控制为沟通220伏,所有
穿线管直接进行有效的密封办理。
4、布线齐整雅观,无卫存亡角,障蔽电缆一定靠谱接地。
5、仪表的信号电缆使用障蔽电缆;动力电缆使用带障蔽层的动力电缆;为防止防止
扰乱仪表的信号,信号障蔽电缆应与与电机的动力电缆严格分开设计。
6、所有电缆一定标志与图纸一致的电缆标牌;每根芯线一定标志与图纸一致的线号。
7、接地将限于控制平台、罐、控制柜以内;将同类或同地区内的设施控制系统安装
在一个控制柜内,便于管理。
8、应切合《中国用电相应规范》及《中国GMP标准》。
十七、项目管理与质量控制
1、设施供给方需有同样设施设计资质、制造资质、经营资质,在招标时附资质证书
原件。
2、有详尽的制造质量控制方案、制度和举措;有详尽的进度计划,保证如期交货。
3、保证文明、安全施工,全部因为设施供给方安全防备举措和管理缺点惹起的安全
责任由设施供给方全权负责。
4、所有传感器和仪表有国内有资质单位的校验报告。并供给校考证书。
5、入口货物应供给报关单、合格证和原产地证等证明资料。
6、供给方供给三Q(DQ、IQ、OQ)文件、CIP使用保护手册及操作SOP;供货方辅助
安装、调试、认证。