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-理想的非特异性抗炎药物
ICU严重脓毒症发生率
中国现代医药杂志2008年8月第10卷第8期
Continuousinfusionofbeta-lactamantibioticsinseveresepsis:amulticenterdoubleblind,
randomizedcontrolledtrial
%
巴西
德国
中国
十家大学附属医院的外科ICU
2004年12月1日至2005年11月30日
3665例患者
%
11%
%
澳大利亚
什么是脓毒症?
脓毒症是sepsis译名,国内译名有所不同。
脓毒症被定义为“合并感染的全身炎症反应”。
严重创伤、早期控制不力的感染、免疫功能损害的患者均为脓毒症的高危人群。部分基因多态性的人群也是高危。
多种原因导致的机体免疫炎症反应紊乱被认为是发病的主要机制。
无论实施抗炎或免疫刺激,单一治疗均不足以有效逆转免疫炎症反应紊乱,而应该是抗炎与免疫刺激治疗并举的免疫调理治疗策略。
抗炎治疗不但能够减轻组织和器官的炎性损害,也能使免疫功能得到改善;而免疫刺激治疗则通过改善免疫功能,使感染能被更有效地控制,进而减轻炎症反应。
林洪远,管向东等,中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期
抗炎和免疫刺激并举的治疗策略
林洪远,管向东等,中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期
免疫药物的选择
对乌司他丁(尿胰蛋白酶抑制剂,UTI)的关注和研究源于西方(Bauer,1909年),由于尿中含量甚低、人口少,以及西方对血尿制品门槛高,因而阻碍了他们在UTI药品化上的发展。
1979年日本在获得了UTI提取技术后,迅速推广其药品生产。
中国在1999年成功上市乌司他丁。
乌司他丁的研发
乌司他丁是机体重要抗炎屏障
感染、外科手术中组织损伤(炎性过程)
中性粒细胞、巨噬细胞、
肥大细胞、淋巴细胞、内皮细胞
释放丝氨酸蛋白酶
加速病原体的清除
血浆和尿液中UTI浓度增加
,Endogenousanti-inflammatorysubstances,inter-a-inhibitorandbikunin,;387:1545–49
MJPugiaetal,Bikunin(urinarytrypsininhibitor):structure,biologicalrelevance,andmeasurement,;44:223-45
C端K区:抑制多种水解酶
N端K区:抑制组织蛋白酶G
和弹性蛋白酶
O-硫酸软骨素糖链:与细胞、钙结合,
稳定溶酶体膜、抑制炎性细胞因子释放
N-糖链:调节内皮细胞与单核细胞、
粒细胞、淋巴细胞的结合力
;43(1):1–16
独特的结构决定了
独特的抑酶抗炎功效
乌司他丁是酶抑制剂
乌司他丁分子中存在多种酶的结合位点,能同时独立抑制多种酶的活性,如胰蛋白酶、糜蛋白酶、透明质酸酶、纤溶酶、弹性蛋白酶和羧基肽酶等,因此具有广谱性。
乌司他丁活性基团非常稳定,去掉乌司他丁分子上的糖链,仍保持抑制胰蛋白酶的活性,故乌司他丁降解形成的低分子产物仍对酶有高效抑制作用,具有高效性。
应用药理(日),1986,31(3):663
当前,乌司他丁作为治疗急性胰腺炎最重要的药物之一,已在临床被广泛运用,并取得良好疗效。
根据其药理机制,UTI的治疗作用不应局限在某一疾病,而应该针对的是一种状态,即严重的全身炎症反应。例如,急性胰腺炎本质上就是全身炎症反应性损害。
基于这种认识,目前对乌司他丁治疗研究的范围相当广泛,其中乌司他丁在脓毒症的治疗研究成为了热点。
乌司他丁的临床应用