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制药工艺的优化
化学制药工艺研究思路
确定工艺参数
工艺影响因素
确定工艺路线
1)反应物浓度与配料比
2)溶剂
3)反应温度和压力
4)催化剂
5)搅拌
6)反应时间与反应终点控制
7)原料、中间体的质量控制
概述
在实验室工艺研究、中试放大研究及生产中都涉及化学反应各种条件之间的相互影响等诸多因素。要在诸多因素中分清主次,就需要合理的实验设计和优选方法,为找出影响生产工艺的内在规律以及各因素间相互关系,尽快找出生产工艺设计所要求的参数和生产工艺条件提供参考。
内容
单因素平行试验优选法
多因素试验优选法
一单因素平行试验优选法
简单对比法
变化一个因素而固定其他因素,如首先固定B、C于Bl、Cl,使A变化之: ↗A1 B1C1→A2 ↘A3(好结果)
如得出结果A3最好,则固定A于A3,C还是Cl,使B变化之:
↗B1 A3C1→B2(好结果) ↘B3 得出结果以B2为最好,则固定B于B2,A于A3,使C变化之: ↗C1 A3B2→C2(好结果) ↘C3 试验结果以C2最好。于是就认为最好的工艺条件是A3B2C2。
正交设计就是从选优区全面试验点(水平组合)中挑选出有代表性的部分试验点(水平组合)来进行试验。图中标有试验号的九个“(·)”,就是利用正交表L9(34)从27个试验点中挑选出来的9个试验点。即:
(1)A1B1C1(4)A1B2C2(7)A1B3C3
(2)A2B1C2(5)A2B2C3(8)A2B3C1
(3)A3B1C3(6)A3B2C1(9)A3B3C2
根据以上特性,我们用正交表安排的试验,具有均衡分散和整齐可比的特点。
所谓均衡分散,是指用正交表挑选出来的各因素水平组合在全部水平组合中的分布是均匀的。由上图可以看出,在立方体中,任一平面内都包含3个“(·)”,任一直线上都包含1个“(·)”,因此,这些点代表性强,能够较好地反映全面试验的情况。
整齐可比是指每一个因素的各水平间具有可比性。因为正交表中每一因素的任一水平下都均衡地包含着另外因素的各个水平,当比较某因素不同水平时,其它因素的效应都彼此抵消。如在A、B、C3个因素中,A因素的3个水平A1、A2、A3条件下各有B、C的3个不同水平,即:
在这9个水平组合中,A因素各水平下包括了B、C因素的3个水平,虽然搭配方式不同,但B、C皆处于同等地位,当比较A因素不同水平时,B因素不同水平的效应相互抵消,C因素不同水平的效应也相互抵消。所以A因素3个水平间具有综合可比性。同样,B、C因素3个水平间亦具有综合可比性。