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肿瘤免疫是严重危害人类健康的重大疾病,免疫系统与肿瘤的发生具有十分密切的关系:一方面,免疫系统能通过多种免疫效应机制杀伤或清除肿瘤细胞,另一方面,肿瘤细胞也能通过多种免疫逃逸机制抵抗或逃避免疫系统对肿瘤细胞的杀伤或清除。因此,肿瘤细胞如何通过表达的肿瘤抗原诱导免疫系统产生针对肿瘤细胞的免疫反应以及肿瘤细胞如何实现免疫逃逸是肿瘤免疫研究的关键。基于对肿瘤免疫效应和免疫逃逸机制的认识,人类还可对肿瘤进行免疫诊断和免疫防治。肿瘤免疫学(tumorimmunology)即是研究肿瘤抗原的种类和性质、机体对肿瘤的免疫效应机制以及肿瘤的免疫逃逸方式与机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。
第一节肿瘤抗原
人类早就设想肿瘤细胞可能存在着与正常组织细胞不同的抗原成分,通过检测这种不同的抗原成分或利用这种抗原成分诱导机体产生抗肿瘤免疫应答,可能会达到诊断和治疗肿瘤的目的可以说,肿瘤免疫学理论和实际应用的基础主要取决于肿瘤细胞是否具有肿瘤抗原(tumorantigen)。所谓肿瘤抗原是指细胞癌变过程中出现的新抗原(neoantigen)或肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质。近百年来,人类一直在寻找肿瘤抗原,直到20世纪50年代才确证肿瘤抗原的存在,目前所发现的数千种肿瘤抗原已经广泛应用于肿瘤的诊断和防治。
一、肿瘤抗原的分类和特征已在自发性和实验性动物肿瘤和人类肿瘤细胞表面发现了多种肿瘤抗原。肿瘤抗原的分类尚不统一,主要根据肿瘤抗原的特异性和肿瘤发生情况的不同,对其进行分类。
(一)根据肿瘤抗原特异性分类
(tumorspecific
antigen,TSA)是指肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的一类抗原。这类抗原是人们于20世纪50年代通过化学致癌剂诱发的肉瘤在同系小鼠中的移植与排斥的经典实验中发现的,故又称为肿瘤特异性移植抗原(tumorspecifictransplantationantigen,TSTA)或肿瘤排斥抗原(tumorrejectionantigen,TRA)。理化因素以及病毒诱生的肿瘤抗原多属于TSA。早年对肿瘤细胞是否表达TSA存在疑问,比利时学者Boon通过体外制备人黑色素瘤特异性CTL克隆并应用这些特异性CTL杀伤人黑色素瘤cDNA文库转染的表达MHCI类分子的靶细胞株的方法,逐步筛选出了被CTL识别的人黑色素瘤特异性抗原,例如MAGE、BAGE、MART、gplOO。目前已从多种肿瘤患者体内扩增出抗原特异性CTL克隆并发现了多种人类肿瘤抗原,从而证明人类肿瘤细胞并不是不表达特异性抗原,而是需要我们应用更先进的方法去发现和认识它们。
(tumor-associatedantigen,TAA)指肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原,只是其含量在细胞癌变时明显增高。此类抗原只表现出量的变化而无严格的肿瘤特异性。胚胎抗原(fetalantigen)、组织特异性分化抗原和过量表达的抗原等均属此类抗原。
(二)根据肿瘤抗原产生的机制分类
突变基因或癌基因的表达产物癌基因或突变的抑癌基
因所表达的蛋白分子如果不同于正常的细胞蛋白分子且具有免疫原性,即可视为肿瘤抗原。如癌基因产物Ras等和突变的抑癌基因产物如突变的p53等。基因突变的因素很多,包括物理因素、化学因素、病毒感染以及自发突变等,基因突变的机制包括点突变、DNA碱基对缺失、染色体易位以及病毒基因的插入而导致的癌基因或抑癌基因的癌变等。这类肿瘤抗原是细胞癌变过程中新合成的蛋白质分子,机体对此类分子未形成自身耐受,可诱导机体产生一定程度的特异性免疫应答。但是迄今为止,此类肿瘤抗原尚未在肿瘤的靶向治疗方面得到广泛应用。
异常表达的细胞蛋白此类蛋白的产生原因并非基因突变,而是正常细胞也表达但在肿瘤细胞出现了异常表达,如人正常黑色素细胞表达的抗原MART,在人类黑色素瘤细胞会高表达。目前通过特异性细胞毒性T细胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)或单克隆抗体鉴定的人类肿瘤抗原多是这类抗原。这类抗原能引起机体产生免疫应答反应,可能的原因是正常细胞表达此类抗原的水平极低,机体尚未形成对这类抗原的免疫耐受。
另有一类抗原在机体出生后只表达于睾丸或卵巢等生殖母细胞,由于这类生殖细胞不表达MHCI类分子,故正常时不会被CTL杀伤。此类抗原基因在其他组织未被激活而不表达,但可在多种肿瘤表达,且能诱导CTL甚或抗体应答,故称此类抗原为睾丸抗原
(cancertestisantigen,CTA),如黑色素瘤抗原基因MAGE、BAGE等表达的黑色素瘤抗原。目前,以这些抗原为基础的肿瘤疫苗已获准在多个国家开展黑色素瘤等的临床治疗研究。
致癌病毒表达的肿瘤抗原某些肿瘤由病毒感染引起,例如EB病毒(EpsteinBarrvirus,EBV)与匕细胞淋巴瘤和鼻咽癌的发生有关,病毒诱生的肿瘤抗原主要通过其DNA或RNA整合到宿主DNA中使细胞发生恶性转化并表达出可为免疫系统所识的新抗原。因为此类抗原是由病毒基因编码的,因此称之为病毒肿瘤相关抗原。例如SV40病毒转化细胞表达T抗原,人腺病毒诱发肿瘤表达的E1A抗原,EBV诱发B细胞淋巴瘤和鼻咽癌的EBNA-1抗原,以及HPV诱发人宫颈癌的E6和E7抗原等。与化学或物理因素诱发的肿瘤的抗原特点具有显著不同的是,同一种病毒诱发的不同类型肿瘤(无论其组织来源或动物种类如何不同),均可表达相同的抗原且免疫原性较强,可以引起T细胞应答。
胚胎抗原胚胎抗原是指在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分,在胚胎后期减少,出生后逐渐消失,或仅存留极微量。但当细胞癌变时,此类抗原可重新合成而大量表达胚胎抗原,如肝癌细胞产生的甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP),以及结肠癌细胞表达的癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)。作为肿瘤血清标志物已常规应用于肿瘤的临床诊断,其含量的上升可作为肿瘤诊断、复发和预后判断的辅助性指标。
组织特异性分化抗原组织特异性分化抗原是细胞在分
化成熟不同阶段出现的抗原,不同来源、不同分化阶段的细胞可表达不同的分化抗原,这些抗原仅在某些特定的组织细胞中表达一些肿瘤细胞会表达仅在正常组织细胞中表达且在某些特定的组织细胞中表达的分化抗原,由于这类抗原也在正常组织表达,常不能诱发强烈的免疫应答反应,尽管因此而不能作为肿瘤疫苗治疗肿瘤,但常常可以作为有效的肿瘤治疗靶分子。比如
CD20是B淋巴细胞表面的一种分化抗原,参与调节B细胞的增殖与分化,在某些肿瘤如部分B细胞非霍奇金淋巴瘤、胸腺瘤等患者中可以检测到该分子的表达。靶向CD20的基因工程抗体能够通过多种机制杀伤表达CD20的肿瘤细胞,成为全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体,目前已经在临床推广应用其他如前列腺特异抗原(prostatespecificantigen,PSA)是前列腺癌早期诊断、监测治疗反应及判断预后的重要血清标志物
糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物多种肿瘤细胞表面常过量表达或表达结构异常的糖脂(如神经节苷脂)或糖蛋白(如黏蛋白),此类肿瘤抗原既可以用作肿瘤诊断的标志物,也可用作肿瘤免疫治疗的靶分子。
二、肿瘤细胞的免疫原性
尽管这些肿瘤细胞表达肿瘤抗原,但是大多数肿瘤细胞的免疫原性仍然比较弱,难以诱导机体针对这些抗原的有效免疫应答AFP和CEA是研究最为深入的两种胚胎抗原,它们本身的免疫原性均很弱,因为曾在胚胎期出现过,宿主对之已形成免疫耐受性,很难引起宿主免疫系统对肿瘤细胞的杀伤效应。通过氨基酸突变以改构CEA,可以提高CEA的免疫原性,如果改构的CEA与高效免疫佐剂合用,可诱导出较强的抗肿瘤免疫应答反应。
第二节机体抗肿瘤的免疫效应机制
机体的免疫功能与肿瘤的发生发展密切相关。当宿主免疫功能低下或受抑制时,易发生肿瘤,而在肿瘤进行性生长时,肿瘤患者的免疫功能也会受到肿瘤的抑制,两者互为因果,双方各因素的消长直接影响肿瘤的发生和发展。
一、宿主对肿瘤的免疫应答特点
尽管肿瘤细胞可表达肿瘤抗原,但肿瘤患者产生的针对肿瘤抗原的免疫应答却常常不能有效清除肿瘤细胞,表明由肿瘤抗原诱导产生的这种免疫应答有其自身的特点。由于肿瘤细胞的组织来源和发生方式等不同,其免疫原性的强弱有较大差别,故诱导的抗肿瘤免疫应答也有差异。机体对肿瘤免疫应答的产生极其强度不仅取决于肿瘤免疫原性,还受到宿主的免疫功能和其他因素的影响。当肿瘤发生后,机体可产生针对肿瘤的固有免疫应答,也可产生针对肿瘤抗原的适应性免疫应答,包括细胞免疫和体液免疫。当体内有细胞恶变时,固有免疫应答发挥了第一线的抗肿瘤作用,如果固有免疫应答没能阻止肿瘤的发生发展,特异性免疫应答将发挥其抗肿瘤作用而保证机体的健康。一般认为细胞免疫是抗肿瘤免疫的主力,体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用,而宿主对肿瘤的免疫应答效应是细胞免疫和体液免疫的综合结果。
二、机体抗肿瘤的主要免疫效应机制
(一)免疫效应细胞的抗肿瘤作用适应性免疫效应细胞包括CD8+CTL、CD4+Th以及固有免疫细胞包括NK细胞、巨噬细胞和T
细胞、NKT细胞等参与了机体的抗肿瘤作用。
T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫
(l)CTL的抗肿瘤作用:CTL是抗肿瘤免疫的主要效应细胞。机体内突变的细胞凋亡或死亡后释放出抗原,被抗原提呈细胞包括树突状细胞等摄取后加工和提呈给CD4+T细胞或CD8+T细胞,导致这两类T细胞的活化和增殖。当肿瘤细胞高表达共刺激分子时,可直接将抗原提呈给CD8+T细胞,刺激其合成IL-2,增殖分化为对肿瘤细胞具有特异性杀伤作用的CTL,此途径称为CD8+T细胞的直接激活;当肿瘤细胞不表达或低表达共刺激分子时,CD8+T还需在活化CD4+Th帮助下增殖分化为CTL,此称为CD8+T细胞的间接激活。
CTL主要通过两条途径对突变细胞或肿瘤细胞进行特异性杀伤作用,一是穿孔素-颗粒酶途径,一是Fas-FasL和TNF-TNFR途径或称死亡受体途径。
(2)Th细胞的抗肿瘤作用:CD4+Th细胞不仅在CD8+CTL激活中起重要辅助作用,本身也能产生细胞因子间接参与抗肿瘤免疫效应。趋化因子能招募CTL和巨噬细胞等到肿瘤局部发挥效应;IFN可激活巨噬细胞,增强其对肿瘤细胞的吞噬和杀伤作用;TNF能直接诱导肿瘤细胞凋亡并诱导肿瘤血管坏死等。此外,CD4+T细胞也可直接杀伤肿瘤细胞。
,这些细胞包括NK细胞、巨噬细胞、Y§T细胞以及NKT细胞等。
NK细胞的抗肿瘤作用:NK细胞是早期抗肿瘤的重要细胞,是抗肿瘤的第一道防线。
NK细胞在趋化因子作用下迁移至肿瘤局部。由于突变细胞或肿瘤细胞表达MHCI类分子缺失或降低,不能与NK细胞表面的抑制性受体(inhibitoryreceptor,IR)结合,不能启动杀伤抑制信号;但其表面糖类配体可与NK细胞表面的活化性受体(activationreceptor,AR)结合,因而激活NK细胞并发挥细胞毒效应。NK细胞可通过四种方式杀伤靶细胞:ADCC、Fas/FasL途径,穿孔素-颗粒酶途径和通过黏附分子结合靶细胞,再释放TNF等细胞因子杀伤靶细胞。
巨噬细胞的抗肿瘤作用:巨噬细胞在肿瘤免疫中具有双重作用,一方面,巨噬细胞作为专职性APC和固有免疫效应细胞具有抗肿瘤作用,其机制在于可通过提呈肿瘤抗原诱导特异性抗肿瘤免疫应答,活化的巨噬细胞可非特异性吞噬和销毁肿瘤细胞,也可通过ADCC杀伤肿瘤细胞,还可通过分泌TNF、NO等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞。另一方面,巨噬细胞可以被肿瘤细胞分泌的某些物质驯化,成为免疫抑制性巨噬细胞,能促进肿瘤的发展。
(二)免疫效应分子的抗肿瘤作用免疫细胞产生的免疫分子以及一些酶类分子等也参与了机体的抗肿瘤作用。
,进一步分化发育为浆细胞,浆细胞可分泌具有抗肿瘤作用的抗体。这些抗体可通过如下机制发挥抗肿瘤作用:①激活补体系统溶解肿瘤细胞;②IgG可介导巨噬细胞、NK细胞发挥ADCC效应;③抗体的调理作用;④抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体,如封闭肿瘤细胞表面软铁蛋白受体,抑制肿瘤细胞生长。
总体来说,由于肿瘤抗原的免疫原性普遍较弱,在肿瘤患者体内自然产生的抗体并不是抗肿瘤免疫的重要效应因素。相反,在某些情况下,肿瘤特异性抗体反而会干扰特异性细胞免疫应答对肿瘤细胞的杀伤作用,这种具有促进肿瘤生长作用的抗体被称为增强抗体(enhancingantibody)。此外,抗体还可使肿瘤细胞的黏附特性改变或丧失,从而促进肿瘤细胞转移。目前对于该现象的作用机制尚不清楚。
其他免疫效应分子在抗肿瘤免疫中的作用干扰素、肿瘤坏死因子等细胞因子、补体分子以及多种酶类也具有非特异性的抑制或杀伤肿瘤细胞的作用,也是机体抗肿瘤的免疫机制之一利用这些分子的抗肿瘤作用,目前已经研制出多种抗肿瘤的药物用于临床治疗肿瘤患者,部分药物正在进行临床试验,也有望在临床推广应用。
第三节肿瘤的免疫逃逸机制
虽然免疫监视学说推动了肿瘤免疫学原理的发展,但有一定的局限性,因为它忽视了其他机体因素(例如神经内分泌等)在肿瘤发生发展中的作用。目前倾向于承认机体的免疫监视对于某些肿瘤(如病毒诱导的肿瘤)有一定的控制作用。在机体抗肿瘤免疫应答的作用下,许多肿瘤仍能在机体内进行性生长,表面肿瘤细胞能够逃避宿主免疫系统的攻击,或是通过某种机制使机体不能产生有效的抗肿瘤免疫应答。肿瘤的免疫逃逸机制相当复杂涉及肿瘤细胞本身、肿瘤生长的微环境和宿主免疫系统等多个方面,虽有多种学硕,但尚无令人满意的解释。
一、肿瘤细胞所具有的逃避免疫监视的能力
突变细胞在机体内生长和增殖的过程中,部分免疫原性较强的细胞被机体的免疫系统所识别和杀伤,部分突变细胞通过多种机制逃避免疫系统的识别和清除,导致肿瘤的形成。肿瘤细胞能通过自身的改变适应机体的内环境,不仅不能诱导机体产生有效的免疫应答反应,而且能够抵抗免疫系统的清除。
肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变肿瘤细胞表达的抗原与正常蛋白差别很小,故免疫原性弱,无法诱发机体产生足够强度的抗肿瘤免疫应答清除肿瘤细胞。抗原调变(antigenicmodulation)指在机体抗肿瘤免疫的压力下,肿瘤细胞表达抗原减少或丢失,从而使肿瘤细胞逃避免疫细胞的识别和杀伤。
肿瘤细胞MHCI类分子表达低下肿瘤细胞大多表达MHCI类分子缺陷或表达功能低下,致使肿瘤细胞不能或弱提呈肿瘤抗原,无法诱导CTL活化和杀伤肿瘤细胞。
肿瘤细胞共刺激信号异常尽管某些肿瘤细胞可表达肿
瘤抗原,具有一定的免疫原性(可提供T细胞活化的第一信号),但其很少表达CD80和CD86等正共刺激分子,却表达PD-L1等负共刺激信号,因而不能为T细胞活化提供有效的第二信号,也就无法有效诱导抗肿瘤免疫应答;T细胞的失能使机体对肿瘤产生免疫耐受。
肿瘤细胞表达或分泌免疫抑制分子包括能促进肿瘤细胞生长的表皮细胞生长因子以及具有强大的免疫抑制作用、可抑制机体产生抗肿瘤免疫应答的TGF-B(膜结合型和分泌型)、IL-10等。