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JournalofShandongUniversity(HealthSciences)
ISSN-,CN-/R
《山东大学学报(医学版)》网络首发论文
题目:例高龄孕妇的产前筛查与诊断方法分析
作者:慈倩倩,武胜英,万秋花,马运荣,赵建文,张健
收稿日期:--
网络首发日期:--
引用格式:慈倩倩,武胜英,万秋花,马运荣,赵建文,
筛查与诊断方法分析[J/OL].山东大学学报(医学版).
/..R....html
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第卷第期山东大学学报医学版年月
( )
. JOURNALOFSHANDONGUNIVERSITYHEALTHSCIENCES Oct.
()
文章编号:()DOI:./.￣...
---
例高龄孕妇的产前筛查与诊断方法分析
慈倩倩ꎬ武胜英ꎬ万秋花ꎬ马运荣ꎬ赵建文ꎬ张健
.济宁市妇幼保健计划生育服务中心产前筛查与诊断中心山东济宁
(ꎬꎻ
.济宁市妇幼保健计划生育服务中心超声医学科山东济宁
ꎬꎻ
.济宁市妇幼保健计划服务中心检验科山东济宁
ꎬꎻ
.浙江博圣生物技术股份有限公司技术保障部浙江杭州
ꎬ)
摘要:目的探讨不同高危因素下高龄孕妇的产前筛查与诊断策略ꎮ方法回顾性分析年月至年
月在济宁市妇幼保健计划生育服务中心就诊的高龄(预产年龄岁)孕妇的临床资料(n)ꎮ高龄孕妇
≥=
按是否合并高危因素分为两组:单纯高龄组(n)、高龄合并高危因素组(n)ꎮ单纯高龄组按不同年龄
==
分为组:岁组(n)、岁组(n)、岁组(n)、岁组(n)、岁组(n)、岁
=====
组(n)、岁组(n)ꎮ比较分析各组的产前筛查与诊断结果ꎮ选取单纯低龄组孕妇(n)作为
=>==
对照ꎮ结果与单纯低龄组(.‰ꎬ/)相比ꎬ岁及以上孕妇组胎儿染色体非整倍体的发生率显著增加
(.)ꎮ较单纯染色体核型分析ꎬCMA额外检出拷贝数变异(CNV)例
<=<<
[.%(/)]ꎮ高龄合并高危因素组胎儿染色体非整倍体及CNV的发生率远高于单纯高龄组(P均
<
.)ꎮ结论高龄孕妇胎儿染色体异常发生率增加ꎬ临床上应全面评估其高危因素ꎬ选择个体化产前筛查与诊
断策略ꎮ
关键词:高龄妊娠ꎻ产前筛查与诊断ꎻ高危因素ꎻ染色体非整倍体ꎻ染色体拷贝数变异
中图分类号::A
Analysisofprenatalscreeninganddiagnosticmethods
incasesofadvancedmaternalage
CIQianqianWUShengyingWANQiuhuaMAYunrongZHAOJianwenZHANGJian
ꎬꎬꎬꎬꎬ
.PrenatalScreeningandDiagnosisCenterJiningMaternalandChildHealthFamilyPlanningService
(ꎬ
ꎬꎬꎬꎻꎬ
ꎬꎬꎬꎻꎬ
ꎬꎬꎬꎻꎬ
ꎬꎬꎬ)
AbstractObjectiveToexploreprenatalscreeninganddiagnosticstrategiesforadvancedpregnancywithdifferentrisk
:
ꎬ
werecombinedwithhigh￣riskfactorstheyweredividedintogroupsadvancedagealonenandadvanced
ꎬ:(=)
agecombinedwithhigh￣
(=)ꎬ
wasdividedintogroupsyearsoldgroupnyearsoldgroupnyearsoldgroupn
:(=)ꎬ(=)ꎬ(=
yearsoldgroupnyearsoldgroupnyearsoldgroupnyearsold
)ꎬ(=)ꎬ(=)ꎬ(=)ꎬ>
(=)
.‰/
(ꎬ
收稿日期:￣￣
基金项目:山东省妇幼保健协会年度科技创新科研项目鲁妇幼协发号年济宁市重点研发计划项目医学研究和临床
([])ꎻ(
医疗类济科字号
)([])
通信作者:张健E￣
ꎮ:@
山东大学学报医学版卷期
( )
theincidenceofchromosomalaneuploidyabnormalitieswassignificantlyincreasedaboveyearsofageP
)ꎬ(<
...AnadditionalcasesofcopynumbervariationCNVweredetectedby
ꎬ=ꎬ<ꎬ<)()
CMAcomparedtokaryotypeanalysisalonewithadetectionrateof.%/.Theincidenceofchromosomal
ꎬ()
aneuploidyandchromosomalCNVweremuchhigherinadvancedpregnantwomencombinedwithhigh￣riskfactorsthan
inadvancedpregnantwomenaloneallP..ConclusionTheincidenceoffetalchromosomalabnormalitiesin
(<)
individualizedprenatalscreeninganddiagnosisstrategy.
KeywordsAdvancedpregnancyPrenatalscreeninganddiagnosisHigh￣riskfactorsChromosomalaneuploidy
:ꎻꎻꎻꎻ
Chromosomalcopynumbervariants
国际上对于高龄定义尚无统一标准国外大样品基因组DNA提取试剂盒羊水均购于美国
“”ꎬ()
多定义为岁以上而国内一般将岁定义为ThermoFisher公司
ꎬ≥ꎮ
女性生殖高龄[]我国产前诊断技术管理办法..主要仪器GSL￣全自动染色体核型扫描
ꎮ«»
规定年龄超过周岁的建议其进行产前诊断分析系统德国莱卡MGISEQ￣平台华大生
:ꎬꎮ()ꎻ[
“、”ꎬ()]ꎻ
性生育年龄普遍延迟高龄孕妇逐渐增多其妊娠合统杂交炉PCR仪美国ThermoFisher
ꎬꎬ、、()ꎮ
并症也明显增多[]
ꎮ
化的产前筛查与诊断方法带来很大挑战本研究通..分组例高龄孕妇按是否合并高危因
ꎮ
过分析不同高危因素下高龄孕妇的临床资料探讨素分为两组单纯高龄组n高龄合并高
ꎬ:(=)、
高龄孕妇的产前筛查与诊断策略危因素组n单纯高龄孕妇组按不同年龄
ꎮ(=)ꎮ
分为组岁组n岁组n
:(=)、(=)、
资料与方法岁组n岁组n岁组
(=)、(=)、
n岁组n岁组n
(=)、(=)、>(=)ꎮ
.资料..无创产前基因检测non￣invasiveprenatal
(
..研究对象选取年月至年genetictestingNIPT本研究中无创基因检测技
ꎬ)
月在济宁市妇幼保健计划生育服务中心产前筛查与术与武汉华大基因公司合作所有检测均在武汉华
ꎬ
诊断中心门诊就诊的单纯高龄孕妇例及高大公司完成使用配套专用K管抽取孕妇外周静
ꎮ
龄合并高危因素孕妇例为研究对象另选取脉血mL℃条件下血浆分离提取血浆中游离
ꎬꎬꎬ
例单纯低龄孕妇作为对照单纯高龄孕妇纳入DNAPCR扩增采用高通量测序技术进行测序通
ꎮꎬꎬꎬ
标准预产年龄岁单胎自然受孕无不过生物信息学分析评估胎儿患染色体非整倍体的风
:①≥ꎻ②ꎻ③ꎬ
良孕产史无超声结构及超声软指标异常高龄险发生率高风险孕妇行羊膜腔穿刺术进行确诊
ꎻ④ꎮꎮꎮ
合并高危因素纳入标准预产年龄岁单..羊膜腔穿刺术羊膜腔穿刺术均在门诊手
:①≥ꎻ②
胎自然受孕存在不良孕产史如复发性流产畸术室进行排除手术禁忌症在超声实时监测下经
ꎻ③(、ꎮꎬ
形患儿或染色体异常患儿孕产史等合并超声母腹抽取羊水行产前诊断术前超声探查胎盘位置
)ꎻ④ꎬ、
结构及超声软指标异常单纯低龄孕妇纳入标准羊水最大深度胎心搏动情况确定穿刺点消毒铺
ꎮ:、ꎮꎬ
中孕期血清学筛查为临界风险错过血清学筛巾在超声引导下以号带芯穿刺针垂直进针有
①ꎻ②ꎬꎬ
查时间且要求无创基因检测的孕妇超声表现正落空感后停止进针拔出针芯有淡黄色羊水溢出
ꎻ③ꎬꎬꎬ
常且无不良孕产史本研究获得济宁市妇幼保健计用注射器抽取mL弃去换注射器抽取一定量羊
ꎮꎬ
划生育服务中心伦理委员会批准伦审科第水送检术后孕妇休息min无不适听胎心正常
([]ꎮꎬꎬ
号所有患者均签署了知情同意书后离开
)ꎮꎮꎮ
..主要试剂核酸提取试剂胎儿染色体非整..染色体核型制备羊水标本送至细胞遗传
、
倍体TTT检测试剂盒联合探针锚定聚实验室依据羊水细胞染色体核型分析流程行常规
(、、)(ꎬ
合测序法均购于华大生物科技武汉有限公司羊水细胞培养收获染色制片常规G显带
)()ꎻꎬ、、、
羊水细胞培养基购于杭州杰毅麦特医疗器械有限公条带分析分析核型不少于个分裂
(~)ꎬ
司基因组DNA提取试剂盒购于北京天根生化科相计数不少于个细胞按照国际人类细胞遗传学
ꎻꎬꎬ
技有限公司CytoScanTMK芯片及试剂盒微量命名体系ISCN标准进行核型分析诊断并出
ꎻ、()ꎬ
ꎬ
ꎮ ꎮ
..染色体微阵列分析chromosomalmicroarray以n%/‰表示组间率的比较采用χ检验当超过
(()ꎬꎻ
analysisCMA对抽取的mL羊水使用基因组%单元格的理论频数T或者至少个T时
ꎬ)<ꎬ<ꎬ
DNA提取试剂盒提取gDNA经过CytoScanTM采用Fisher确切概率法检验年龄与胎儿染色体非
ꎬꎮ
K芯片检测包括gDNA消化连接PCR扩增整倍体及CNV的关联度分析采用二分类Logistic回
(、、、
DN***
、、、ꎮ<()ꎮ
和扫描等结合chromosomeAnalysisSuiteChAS
)ꎬ()
.分析软件和国际常用的公共数据库DECI￣结果
(
PHEROMIMClinGenPubMedUCSCDGV判读
、、、、、)
(ꎬ)ꎮ
..CMA检测结果主要判读原则在Maker较见表图单纯高龄组包括直接行NIPT
ꎬꎮ(
探针的分辨率水平对样本进行分析依据ACMG[]检测例及直接行羊膜腔穿刺术例确诊
ꎬ)
指南将CNV分为五大类致病性CNV可能致病胎儿染色体非整倍体例包括￣三体例
ꎬ:ꎬ(ꎬ
CNV临床意义未明variantsofunknownsignifi￣￣三体例￣三体例T/T占染色体非
ꎬ(ꎬ)ꎬ
canceVOUSCNV可能良性CNV良性CNV不整倍体的.%/与单纯低龄组相比
ꎬ)ꎬꎬꎮ()ꎻꎬ
报告小于kb缺失和小于kb重复的意义未岁及以上组胎儿染色体非整倍体的发生率显著增加
ꎬ(<ꎬ=ꎬ<ꎬ<)()ꎮ
性致病证据的VOUS不报告公共数据库提示的多不同年龄组胎儿染色体非整倍体的发生率逐年上升
ꎻ
态性拷贝数变异和小于MB的LOH片段图
ꎮ()ꎮ
表不同年龄组胎儿染色体非整倍体发生率的比较n‰
[()]
TableComparisonoftheincidenceoffetalchromosomeaneuploidyindifferentagegroupsn‰
[()]
组别年龄岁n非整倍体整倍体χP
()
单纯低龄..
<()()—
单纯高龄....
()()
....
()()
....
()()
....
()()
....
()()
....
()()
....
>()()
合计..
()()
图单纯低龄与单纯高龄孕妇胎儿染色体非整倍体的发生率
FigureIncidenceoffetalchromosomeaneuploidybetweensimplelowageandhighagepregnancy
山东大学学报医学版卷期
( )
.NIPT对单纯高龄孕妇胎儿染色体异常检出情￣三体例￣三体例其中T/T占
、)ꎬ
况的比较见表接受NIPT检测的例孕妇.%/例
ꎮ()ꎮ
中确诊胎儿染色体非整倍体例￣三体例
(、
表NIPT对单纯高龄孕妇胎儿染色体异常的检出情况n‰
[()]
TableDetectionoffetalchromosomalabnormalitiesbyNIPTinsimplehigh￣riskpregnanciesn‰
[()]
年龄岁n非整倍体CNV
()
..
()()
..
()()
.
()
..
()()
..
()()
..
()()
..
>()()
合计..
()()
注岁组￣三体高风险及￣三体高风险各例岁组岁组及岁组￣三体高风险各例岁组￣三
::ꎻ、:ꎻ>:
体高风险例均未行产前诊断直接引产
ꎬꎮ
.单纯高龄孕妇胎儿染色体CMA检测结果见率为.%表各年龄组孕妇胎儿染色体
()ꎮ
表图接受产前诊断的单纯高龄孕妇包括直CNV的发生率差异无统计学意义P.
ꎬꎮ((=)
接及NIPT提示高风险后行羊膜腔穿刺术中图
)ꎬ()ꎮ
例行CMA检测额外检出染色体CNV例发生
ꎬꎬ
表例单纯高龄孕妇染色体CMA检测结果n%
[()]
TableResultsofchromosomalCMAtestinginpregnantwomenofsimpleadvancedagen%
[()]
年龄岁n非整倍体临床意义未明可能致病致病性
()
...
()()()
...
()()()
..
()()
...
()()()
....
()()()()
...
()()()
....
>()()()()
合计....
()()()()
图高龄孕妇染色体非整倍体与CNV的发生率
FigureIncidenceofchromosomalaneuploidyandCNVinsinglehighagepregnancy
ꎬ
.高龄合并高危因素组胎儿染色体异常的检出及CNV的发生率均显著高于单纯高龄组差异有
ꎬ
情况见表高龄合并高危因素组胎儿染色体非统计学意义P均.
ꎮ(<)ꎮ
整倍体￣三体例￣三体例￣三体例
(ꎬꎬ)
表高龄合并高危因素胎儿染色体异常的检出情况n%
[()]
TableDetectionofchromosomalabnormalitiesinfetusesofadvancedagecombinedwithhigh￣riskfactorsn%
[()]
高危因素n非整倍体临床意义未明可能致病致病性
))
NT∗增厚..
()()
合并一项超声软指标异常..
()()
合并两项及以上超声软指标异常
合并超声结构异常
合并不良孕产史..
()()
合计..
()()
∗fetalnuchaltranslucency胎儿颈后透明层
ꎬꎮ
.年龄与胎儿染色体非整倍体发生的相关性分龄与胎儿染色体非整倍体的发生率存在显著相
析见表Logistic回归分析显示岁及以上年关性
ꎮꎬꎮ
表染色体非整倍体的发生情况与年龄的Logistic回归分析结果
TableLogisticregressionanalysisoftheoccurrenceofchromosomalaneuploidyandage
年龄岁BSEWald自由度POR%CI
()()
..
<
.......
(~)
.......
(~)
.......
(~)
.......
(~)
.......
(~)
.......
(~)
.......
>(~)
常量.....
-
.年龄与胎儿染色体CNV发生的相关性分析明显相关性
ꎮ
见表二分类Logistic回归分析显示二者之间无
ꎮꎬ
表染色体CNV的发生情况与年龄的Logistic回归分析结果
TableLogisticregressionanalysisoftheoccurrenceofchromosomalCNVandage
年龄岁BSEWald自由度POR%CI
()()
..
.......
-(~)
.......
(~)
.......
-(~)
.......
-(~)
.......
(~)
.......
>(~)
常量.....
-
￣
性和特异性有待提高[]羊膜腔穿刺术具有有
ꎮ
讨论创性存在损伤胎儿胎膜早破宫内感染等风
ꎬ、、
险[]本研究皆在分析上述两种检测方法的临床
ꎮ
导致年龄相关胎儿染色体异常的原因主要为卵效能以期为高龄孕妇的产前筛查与诊断提供参考
￣ꎬꎮ
巢功能衰退卵子质量老化[]临床上常利用研究表明高龄孕妇胎儿染色体非整倍体的发
、ꎮꎬ
NIPT和羊膜腔穿刺术对高龄孕妇进行产前筛查与生风险随年龄增加逐渐升高[]本研究结果显示
￣ꎮꎬ
诊断[]NIPT为一项新型的产前非侵入性高精单纯高龄组胎儿染色体非整倍体的总体发生率为
ꎮ
度筛查方法具有安全有效快速等特点但其敏感.‰高于杨云帆等[]的报道可能与本研究部
ꎬ、、ꎬꎬꎬ
山东大学学报医学版卷期
( )
ꎮꎬ»[]ꎬꎬ():
￣.
本研究结果显示岁及以上组胎儿染色体非整倍
体的发生率显著增加二者存在显著相关性与王游ꎬꎬ
ꎬꎬClinicalPracticeGuidelinesforAssistedReproductionin
声[]等的研究结果相符提示年龄越大胎儿发生
￣
染色体非整倍体的风险越高[]
ꎮcalObstetricsandGynecology￣.
NIPT对检测胎儿￣三体和￣三体具有较高ꎬꎬ():
￣[]ꎬꎬ
的敏感性和特异性[]￣.
ꎮꎬ[]ꎬꎬ():
对胎儿染色体非整倍体的总体检出率为.‰
ꎬꎬ
/其中￣三体和￣三体占.%/facingtheadvancedmaternalageatthetwo￣childtimes
()ꎬ(
与陈芳[]￣
)ꎬꎮ<[]
rics.￣.
高龄孕妇优先选择NIPT检测ꎬ():
CMA技术具有无需细胞培养分析周期短分[]ꎬꎬ