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中日友好医院风湿免疫科周惠琼
写在课前的话
在系列讲座中,已经向大家介绍了骨质疏松的一些治疗方法,如基础治疗中维生素D和
钙剂的补充。本课程将要向大家讲解骨质疏松治疗中抗骨吸收的药物。由于抗骨吸收药物治
疗内容较多,将其分为两部分,本课程为第一部分,主要介绍双膦酸盐,以及最常用的药物
——阿仑膦酸钠在临床中的应用。
一、骨质疏松
(一)、定义
骨质疏松症是骨强度下降导致骨折危险性升高的一种骨骼疾病。骨强度主要由骨密度
和骨质量体现。因此在选择治疗骨质疏松的药物时,要考虑两个问题:药物能否提升骨强度;
能否降低骨折的危险。
下图为两组电镜相片。左边为正常的椎体,结构致密、错落有致。右边为骨质疏松的
图片,与左边的相比较,发现其骨小梁细且稀疏,有些骨小梁已断裂或消失,这种骨骼对抗
外界的能力较差,容易引起骨折。
(二)、骨质疏松症的防治策略:.
在前面的讲座中已介绍过由于骨吸收增多、骨形成下降,二者平衡失调,从而导致骨
质疏松发生。因此治疗的策略即逆转平衡失调状态,抑制骨吸收、刺激骨形成,使这两个过
程达到新的平衡。
(三)、骨质疏松症的最终治疗目标
骨质疏松最严重的并发症为骨折,因此治疗骨质疏松的目的为预防骨折的发生。预防
和治疗骨质疏松是不同程度的。患者已有骨密度下降但没有骨折的情况下,可采取一些预防
措施,例如适当的补钙、补维生素D、定期的监测骨密度等。而当患者发生第一次骨折后,
要给予更积极的治疗,此时称之为干预,除了给一些必要的维生素D和钙剂等以外,还要
加给一些抗骨质疏松的药物,目的是预防以后的生活中再次骨折。
(四)、防治骨质疏松药物
抗骨质疏松的药物很多,从作用讲可以分为三大类:基础药、抑制骨吸收的药物、促进
骨形成的药物。
最常用的是基础的用药,包括钙剂、维生素D、维生素K等。另外的两大类,在临
床中用得最多的是抑制骨吸收的药物,主要包括四大类:双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂
(SERMS)、降钙素以及雌激素。本系列课程主要讲解这四类药物,本文主要介绍双膦酸
盐。
二、双膦酸盐
(一)、双膦酸盐的分类
双膦酸盐这几年中有了很大发展,分为三代药物。第一代包括依替膦酸钠和***膦酸钠,
第一代药物的出现是治疗骨质疏松的里程碑,给骨质疏松的患者带来了很多好处,但第一代
药物有较多的副作用,且用量较大,容易引起过度的骨矿化,因此现在第一代双膦酸盐在临
床中已很少应用。现在运用的较多的是第二代和第三代药物。第二代包括帕米膦酸钠、阿仑
膦酸钠以及替鲁膦酸钠。第三代包括利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、羟乙膦酸钠及唑来膦酸钠。
在所有的双膦酸盐当中,运用的最广泛的为第二代的含氮双膦酸盐,即阿仑膦酸钠。
:.
治疗骨质疏松的药物在临床中通过哪些指标去观察其疗效?
(二)、治疗骨质疏松的观察指标
骨质疏松最容易导致的是骨折,骨折和骨密度又有密切的关系,因此在临床中,主要
通过以下三方面监测骨质疏松治疗药物的疗效:骨密度、骨转换率以及骨折的发生率。
大量的研究发现,骨密度和骨折的发生有非常密切的关系,当骨密度低时骨折的发生
率升高。如左图所示,,即临床上诊断为骨质疏松的患者,骨折发生
率最高,。对于骨量下降,,
这些患者骨折的风险比骨质疏松的患者稍微下降。正常人,即骨密度T值大于负1,骨折
的发生率更低。因此,若抗骨质疏松的药物能提升骨密度,就有可能使患者骨折的风险下降。
绝经后妇女的骨密度每降低一个标准差,骨折的风险相对升高。如下图左所示,髋部
的骨密度每下降一个标准差,;椎体每下降一个标准差,骨折的风险
。因此在治疗中会强调骨密度。
下图右所示的抗骨质疏松药物通过提高骨密度达到骨折风险下降的目的。当骨密度从
,骨折的危险性相对下降。
(三)、双膦酸盐的结构
双膦酸盐是焦磷酸盐的类似物,但它和焦磷酸盐不同,因为双膦酸盐中PCP基团取代
了焦磷酸盐中的POP,取代发生后,可导致双膦酸盐不像焦磷酸盐那样容易被焦磷酸酶水:.
解,使双膦酸盐在体内能够存留较长时间,有足够的时间沉积到骨骼当中,起到抗骨质疏松
的疗效。
(四)、双膦酸盐的作用机理
双膦酸盐的作用机理具体如上图所示。当双膦酸盐被体内吸收后,可和骨骼中的羟基
磷灰石结晶结合;结合后募集到骨吸收的局部,释放到破骨细胞的周边,局部达到浓聚的效
果。结合物可减少破骨细胞的乳酸生成、使溶酶体酶释放减少、减少前列腺素和蛋白质的生
成、使破骨细胞细胞膜的通透性增加,从而抑制破骨细胞的活性。另外结合物还可作用于前
破骨细胞系统,使破骨细胞的募集减少、凋亡增加,从而使破骨细胞的数量减少。所以我们
说双膦酸盐可以通过使破骨细胞的活性下降,数量减少,而达到使破骨细胞的破骨的能力下
降,使骨吸收下降。因此,双膦酸盐主要是通过抑制破骨细胞的活性、减少破骨细胞的数量,
使破骨细胞功能下降,实现骨吸收下降,进行骨质疏松的治疗。
还可从组织水平、细胞水平和分子水平对双膦酸盐的作用机理作进一步的理解。
1、组织水平
双膦酸盐能够降低骨转换。而降低骨转换意味着可升高骨密度,增加骨矿的含量。
2、细胞水平
在体内,双膦酸盐能沉积在骨吸收表面,被破骨细胞摄取后,可抑制破骨细胞ruffled
缘的形成。ruffled缘是破骨细胞活化时形成的结构。当破骨细胞形成ruffled缘后,破
骨细胞进入活化状态,能够起到骨吸收作用。阿仑膦酸钠可抑制ruffled缘的形成,使破
骨细胞不被活化。:.
3、分子水平:分子水平双膦酸盐可抑制胆固醇生成生物合成通道上的法呢酯双膦酸
盐合成酶,通过此作用,使破骨细胞凋亡、数量下降。
(五)、阿仑膦酸钠的治疗效果
大部分抗骨质疏松的药物都是通过提升骨密度达到降低骨折的危险性。下面列出的药
物均有这方面的作用,但不同的药物提升骨密度的程度不一样,从这几类中可见阿仑膦酸钠
提升骨密度效果最好,也可进一步说明它治疗骨质疏松的疗效比较好。
1、骨转换率
骨质疏松是慢性病,治疗骨质疏松要考虑长期用药。因此长期使用药物,其疗效能否
保持,为重要因素。阿仑膦酸钠有10年的临床研究,在10年使用当中,它都可使骨转换保
持到正常水平。下两图为绝经的妇女使用阿仑膦酸钠后骨转换的状态。左图表示骨吸收状态,
检测骨吸收的指标——尿中的NTS,可见在使用阿仑膦酸钠后,可快速的下降尿中的NTS,
在以后的10年当中,也都维持到绝经前的正常的水平。右图是骨形成的状态,检测骨形成
的代谢指标——骨碱性磷酸酶,可见使用阿仑膦酸钠后,骨形成的指标也下降,而且在以后
的10年中,都维持较低的稳定水平。因此阿仑膦酸钠治疗骨质疏松可长期使患者保持骨转
换在较低的水平,而骨转换在较低的水平,就意味着骨吸收的程度有所下降。
阿仑膦酸钠能使患者的骨转换指标下降,下图同样介绍了这一信息。对于大部分患者,
治疗两年后,尿中的NTS都会维持在绝经前的水平,即下图中两红线之间的水平。使用阿
仑膦酸钠两年后,可使患者的骨转换都维持在绝经前的状态。:.
2、骨密度
抗骨质疏松不是就要降低患者的骨转换,最终目的要提高骨密度,降低骨折的风险。
阿仑膦酸钠有助于提高患者的骨密度。下图所示为阿仑膦酸钠对腰椎骨密度的影响,仅一年
的临床观察,发现使用了阿仑膦酸钠患者的腰椎BMD比安慰剂组明显升高,而这种升高,
在使用3个月后就体现出来。
下图为绝经后女性患者用阿仑膦酸钠治疗10年的腰椎骨密度情况,从红色的这条线上
看出,到第10年,%,治疗效果非常可观。
到目前为止,临床上有很多的研究都支持“阿仑膦酸钠对骨密度有很好的保护作用”
这一理论。下图代表一荟萃分析,发现所有的研究结果表明,使用阿仑膦酸钠后,骨密度的:.
提升都落在了中间直线的右端,说明骨密度是升高的。因此,从这张图可更加坚信,阿仑膦
酸钠对椎体的骨密度有非常好的保护作用。
下两图为国内的一些研究,针对绝经后女性。下图左显示阿仑膦酸钠可对腰椎的骨密
度有提升作用,使用阿仑膦酸钠一年后,%。下图右显示股骨颈的骨
密度变化,比腰椎的骨密度效果稍微差一些,但在使用一年后,%的提升。
腰椎骨密度图股骨颈骨密度图
3、骨折的发生率
阿仑膦酸钠是否可降低绝经妇女骨质疏松患者的骨折风险?下表显示问题的答案是肯
定的,而且在多部位都有降低骨折风险的疗效。柱形图第一列是有关影像学的椎骨骨折,有
时也称之为亚临床型骨折,这些患者没有临床的骨折表现,可以活动、但没有疼痛的表现,
但通过影像学检查后,发现椎体有骨折,例如压缩性骨折、楔形骨折等,阿仑膦酸钠可以降
低这类骨折的风险,达到48%。第二列是影像学多发的椎体骨折,即不止一处的骨折,阿仑
膦酸钠同样可以降低其风险,达到87%。此外对于临床的椎体骨折、非椎体骨折、髋骨骨折、
腕骨骨折等,阿仑膦酸钠均可以降低其风险,治疗骨质疏松的疗效获得肯定。:.
下图左为阿仑膦酸钠对椎体骨折的荟萃分析,可见大部分研究结果都落在重线1的左
侧,即服药后骨折的风险下降。对于非椎体骨折,阿仑膦酸钠也同样有疗效,下图右显示几
乎大部分的研究结果也落在了直线1的左侧,说明它也可以降低非椎体骨折的风险。
阿仑膦酸钠是否可用于治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松?其疗效如何?
三、阿伦膦酸钠与糖皮质激素诱导的骨质疏松(GIOP)
下面介绍阿仑膦酸钠与糖皮质激素诱导的骨质疏松的治疗情况。现在临床中糖皮质激
素应用非常广泛,特别是自身免疫性疾病、哮喘的患者等,都要长期的应用糖皮质激素。而
糖皮质激素最常见的一个副作用就是导致骨质疏松,这也受到了人们的日益重视。
(一)、阿仑膦酸钠治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松的疗效
1、降低骨转换
下图为阿仑膦酸钠治疗GIOP的骨转换情况。左图显示的是骨破坏指标NTS的变化,可
见阿仑膦酸钠能够降低GIOP患者血中的NTS的数值,从第一个月开始,NTS明显下降,:.
以后持续2年,可使患者的NTS维持在较低的水平,降低骨破坏。右图是骨碱性磷酸酶数
值的显示,可见骨碱性磷酸酶也是持续下降,在以后的2年维持较低的水平。综合这2个结
果,阿仑膦酸钠既可以降低骨吸收,也可以降低骨形成,即它可以降低骨转换。
2、提高骨密度
降低骨转换能否达到提到骨密度的目的?通过实验表明,阿仑膦酸钠可提高腰椎和全
髋的骨密度。左图是腰椎的情况,阿仑膦酸钠不同的剂量都比安慰剂组的骨密度值要提升,
平均值也比安慰剂组的骨密度值高。右图是全髋BMD的结果,同样可见不同的剂量的阿仑
膦酸钠,都可提高全髋的骨密度值,比安慰剂组有明显的升高。
3、降低骨折风险
从研究来看,阿仑膦酸钠确实可以达到降低骨折风险的疗效。下图左显示,阿仑膦酸
钠和安慰剂比较,椎体骨折的风险下降38%。在研究中,又把绝经后、有椎体骨折的患者分
离出来单独比较,发现阿仑膦酸钠治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松对于绝经后女性的效果更
加好。从右侧图可见阿仑膦酸钠组比安慰剂组的椎体骨折风险下降高达66%。:.
综上,阿仑膦酸钠治疗GIOP可降低骨转换,从而提高骨密度,而且有效的降低骨折
的风险,尤其是对于绝经后的女性,它的疗效更加肯定。
(二)、阿仑膦酸钠治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松的地位
在糖皮质激素性骨质疏松的诊疗指南中,强调了阿仑膦酸钠的使用。指南中的一线用
药推荐用双膦酸盐,双膦酸盐中,阿仑膦酸钠为首选。只有当患者不能使用双膦酸盐药物,
或是疗效不好的情况下,可考虑降钙素、雌激素和甲状旁腺素等其他药物。今年最新的美国
风湿病学会的指南对于GIOP的建议,也同样肯定阿仑膦酸钠的疗效。今年最新的GIOP的
指南把患者人群分为三个不同的风险,低风险、中度风险和高度风险,无论哪一类人群,都
推荐阿仑膦酸钠为一线用药,进一步肯定了阿仑膦酸钠对治疗骨质疏松的疗效。
治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松的首选药物为()
正确答案:B
解析:在糖皮质激素性骨质疏松的诊疗指南中,一线用药推荐用双膦酸盐,双膦酸盐
中,阿仑膦酸钠为首选。只有当患者不能使用双膦酸盐药物,或是疗效不好的情况下,可考
虑降钙素、雌激素和甲状旁腺素等其他药物。:.
四、双膦酸盐在风湿病中的应用
在临床中,很多风湿病患者容易发生骨质疏松,由多方面原因引起,包括风湿病本身
容易发生骨质疏松;风湿病的患者长期运用抗风湿病的药物;长期的激素应用;以及患者的
户外活动减少;饮食方面对骨质疏松不够重视等等,这些都导致风湿病患者容易罹患骨质疏
松。阿仑膦酸钠作为双膦酸盐的代表药,在这个领域当中,它的疗效如何?下面的研究观察
了阿仑膦酸钠治疗类风湿患者的骨质疏松。这群类风湿患者同时应用甲氨蝶呤和激素。
从下表中来看阿仑膦酸钠的疗效。将病患分为两组,第一组用阿仑膦酸钠加钙,第二
组单纯的用钙。左边第一组的数据发现治疗6个月后,所有部位的骨密度都有不同程度的提
升,特别L2、L1-4的平均值,骨密度和基线比较有明显的提升。右侧第二组的数据发现治
疗6个月后,所有部位的骨密度都有不同程度的下降。因此获得结论:使用阿仑膦酸钠,可
对风湿病的患者有较好的保护骨密度的作用。
另外一个研究也是观察阿仑膦酸钠对类风湿的疗效,这群患者使用低剂量的激素。在
此研究中,也同样肯定了阿仑膦酸钠的疗效,它能够保护他类风湿患者的骨密度,而且骨代
谢指标也有所下降。
因此研究支持阿仑膦酸钠在风湿病中的运用,也有一定的疗效。
五、阿仑膦酸钠
(一)、阿仑膦酸钠的适应证
目前上市后,阿仑膦酸钠已经增设了好几个适应证,主要包括::.
1、适用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症,预防髋部和脊椎的骨折;
2、治疗男性骨质疏松以增加骨量;
3、治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松。
在国内的阿仑膦酸钠的说明书内,只包括了前两种适应证,但在美国阿仑膦酸钠已经
可以治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松。
(二)、阿仑膦酸钠的禁忌证
1、导致食管排空延迟的食管异常,例如狭窄或弛缓不能
阿仑膦酸钠主要的剂型是口服型,而口服用药对食道粘膜以及上消化道的粘膜有一些
刺激作用,因此若有导致食管排空延迟的食管异常,如食管狭窄、或不能松驰,这些患者不
能用阿仑膦酸钠治疗。
2、不能站立或坐直至少30分钟者
阿仑膦酸钠口服后,要求患者站立或坐立,保持上半身的直立至少30分钟,因此对于
骨质疏松患者不能做到站立或坐立30分钟的,不能运用阿仑膦酸钠。
3、对本品任何成份过敏者
对阿仑膦酸钠的任何成分过敏的患者不主张使用。
4、低钙血症
因为阿仑膦酸钠为抗骨吸收的药物,用后可导致人机体内血钙运用增多,会有更多的
血钙募集到骨骼中,并且骨骼中的钙不会流失到血液,因此使用阿仑膦酸钠可能会导致低钙
血症。在这里强调,本身低钙的患者不能应用阿仑膦酸钠,要及时补充钙剂。另外,在服用
阿仑膦酸钠时,要同时补充钙剂,必要时还要补充维生素D。
(三)、慎用阿仑膦酸钠的情况
有些患者是要慎用阿仑膦酸钠。包括一些消化道问题,例如阿仑膦酸钠可使一些病人
发生服药后药物的返流,引起食道的溃疡,因此有食管炎、活动性胃以及十二指肠溃疡、返
流性食管炎患者,都要慎用。接受放化疗的肿瘤患者慎用。有严重的牙周病、口腔卫生不好、
拔牙后伤口延迟愈合的患者慎用。也强调在使用阿仑膦酸钠的过程中,要保持口腔的卫生,
定期到口腔科就诊。:.
另外,服用阿仑膦酸钠会有极少数的患者发生一些较严重的副作用,如现在大家比较
关注的下颌骨坏死。虽然发生的概率非常低,但用药时也要注意。
(四)、阿仑膦酸钠的剂型
阿仑膦酸钠有口服和静脉两种剂型,目前国内主要使用口服剂型,包括两个不同的剂
量10毫克和70毫克。10毫克是每天应用;70毫克每周用一次。
(五)、阿仑膦酸钠的服用
对于10毫克剂量的阿仑膦酸钠,每天早上服用;而对于70毫克剂量,每周的固定一
天早上服用。早起空腹用约200毫升清水送服一片,服药后要保持上半身的直立至少30分
钟以后可吃早餐。
对于70毫克、每周用一次的药物,要强调在每周的同一天服用药物。若患者
漏服,可让他在具体服药的第二天早上服用一片阿仑膦酸钠。特别强调要交代患者,
切忌不要在同一天服用两片药。当补服药后,可仍按照原来选择的日期,继续每周
服用1片阿仑膦酸钠。