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JournalofLiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine
ISSN1673-842X,CN21-1543/R
《辽宁中医药大学学报》网络首发论文
题目:诊治血栓前状态复发性流产的中西医研究进展
作者:范沅名,许春艳,凌娜
网络首发日期:2022-09-30
引用格式:范沅名,许春艳,
[J/OL].辽宁中医药大学学报.
.
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网络首发时间:2022-09-3010:23:38
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诊治血栓前状态复发性流产的中西医研究进展
范沅名1,许春艳2,凌娜3通信作者
(,辽宁沈阳110847;,辽宁沈阳110032;
医院,辽宁沈阳110032)
摘要复发性流产(Recurrentspontaneousabortion,RSA)作为生育时期女性的一种常见临床疾病,它的病因相对复
杂,包括遗传因素、解剖因素、血栓前状态等。近年来大多认为其与血栓前状态有着较密切的关联。血栓前状态复发
性流产即女性妊娠期出现的病理性血液高凝状态,其属中医学“滑胎”等范畴,以“肾虚血瘀”为其主要的病因病机,
治疗方面祖国医学多采用补肾活血,固护胎元为治疗原则,同时近年来临床运用隔姜灸、针灸疗法等外治法对此病也
有显著疗效。西医则多应用低剂量阿司匹林及低分子肝素等抗凝剂进行治疗,但临床不良反应时有发生,目前多采用
中西医联合用药,效果较好。此外对于本病的诊断国内外目前仍无统一诊断标准。现将从中西医方面论治血栓前状态
所致复发性流产的研究进展做以下综述。
关键词复发性流产;中西医;血栓前状态;肾虚血瘀
ProgressintraditionalChineseandWesternmedicineonrecurrentabortioninprothromboticstate
FANYuanming1XUChunyan2LINGNa3
(,Shenyang110847,Liaoning,China;
HospitalofLiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shenyang110032,Liaoning,China;
,Shenyang110032,Liaoning,
China)
ABSTRACTRecurrentspontaneousabortion(RSA)isacommonclinicaldiseaseinwomenduringchildbearing.
Itscausesarerelativelycomplex,includinggeneticfactors,anatomicalfactors,prethromboticstate,etc.
Inrecentyears,
intheprethromboticstate,thatis,thepathologicalbloodhypercoagulationstateinwomenduringpregnancy.
Itbelongstothecategoryof"slidingfetus"intraditionalChinesemedicine,with"kidneydeficiencyand
bloodstasis",Chinesemedicinemostlyadopts
kidneytonifyingandactivatingbloodcirculationandprotectingfetalelementsasthetreatmentprinciples.
Atthesametime,
usesanticoagulantssuchaslow-doseaspirinandlowmolecularweightheparinfortreatment,butadverse
,mosttraditionalChineseandWesternmedicineare
usedtogether,,thereisstillnounifieddiagnosticstandardfor
causedbyprethromboticstatefromtheperspectiveoftraditionalChineseandWesternmedicineisreviewed
asfollows.
KeywordsRecurrentabortion;TraditionalChineseandwesternmedicine;Prothromboticstate;Kidney
deficiencyandbloodstasis
复发性流产(Recurrentspontaneousabortion,RSA)是指在妊娠28周之前,遭遇连续的不少于2次的自然流产[1]。
复发性流产作为一种妇产科的多发病,对于其病因近年来诸多研究者认为血栓前状态(PTS)与复发性流产(RSA)的发生
存在着相对紧密的联系,具体病理机制尚不明确。它的病因相对复杂,其中比如有内分泌的因素、免疫相关的因素、
感染、血栓前状态、生殖道解剖、基因异常或染色体异常等尽管比较多见,但不明病因的复发性流产(URSA)占比约为
所有病因的二分之一[2]。在关于复发性流产的一些调查中发现,除外其它病因,存在血栓形成可能性的患者约占78%[3]。
血栓前状态RSA的病理机制为在妊娠状态下受内外环境等多种因素的作用及影响,致使凝血、抗凝以及纤溶系统功能
发生紊乱或障碍,导致子宫胎盘血流状态发生变化,引起局部的微小血栓形成、纤维素沉着、胎盘部分血管不畅而形
成梗死灶等不良反应,胚胎缺血缺氧,最终胚胎停育,甚至流产等[4]。
祖国医学将复发性流产列属于“滑胎”、亦“屡孕屡堕”、“数堕胎”等范畴,其初见于《诸病源候论》。《妇
人大全良方》提出“数堕胎”概念,《女科百问》中进一步完善此病的特点等,其“滑胎”病名首见于《叶氏女科证
治》。
1滑胎
对于其病因病机,传统中医家多认为是母体冲任失调及胎元不健,同时肾虚、气血亏虚、血热、血瘀、七情失宜、
房事不节也都可以导致发病。对于其病因病机,现代医家的认识各有不同,根据近些年来文献所报道可发现常见RSA
证型多为肾气亏虚、脾肾两虚、肾虚血瘀、气血两虚型[5]。其中武颖等[6]在探究关于复发性流产中医辨证分型的进程
中发现,%,%。钱婧等[7]人在进行关于血栓前状态辩证的文献分析中发现,
大都以血瘀证为主,其中在妇产科病流产中又以肾虚血瘀证为多见。樊琼茵等[8]人研究发现,对于复发性流产的患者,
在其发病过程中肾虚表现始终存在,瘀血也是其很重要的一个发病因素。综上,血栓前状态复发性流产的病因病机多
为肾虚血瘀,这与罗颂平[9]教授的经验之谈不谋而合。
血栓前状态导致的RSA所对应的为中医学滑胎的“肾虚血瘀证”。它的本质病机为本虚标实,以肾虚为本,瘀血
为标。肾为先天之本,精之处也,主生殖,固护胎元,如《素问》曰:“胞络者系于肾。”《医学衷中参西录》曰:“肾
气盛则胎元固”。《傅青主女科》曰:“肾水足而胎安”。因此,安胎应先固两肾,肾为孕育之根,人体生命之源,
肾气壮实,则胎有所安。肾气不足可致冲任失调,生殖功能的减弱,系胎失约,从而发生滑胎,反复小产。血栓前状
态对应为中医“血瘀”证候。血瘀为滑胎最重要的因素之一,正如王清任之《医林改错》中所云:“子宫内,先有瘀
血占其地……胎无血养”,由其所独创的少腹逐瘀汤治疗血瘀证滑胎至今仍被后人推崇。《灵枢》曰:“有所堕坠,
恶血留内”。《女科经纶》中也有对于断续胎漏者,欲因其势,而应用具有祛瘀功效的佛手散的记载,表示祛瘀类方
药有安胎之效,同时也可下胎。故目前临床将补肾活血,化瘀通络作为本病的基础治疗原则,标本兼治。且根据分子
生物学及细胞学的角度分析可以看出,采用补肾法可以有效促进子宫-胎盘的微循环,从而起到活血化瘀的疗效[10]。
诸多中医药学家们在治疗上均以补肾活血固胎为基础治则。肾气壮,冲任相资,有力固护胎元;瘀血祛,生新血,
气血畅达,胎故有所养。在临床诊治过程中,应根据中医辨证论治,对本病进行防治。
肾虚则肾精亏少,冲任不固,无精元以养胎,遂胎元易堕,故应补肾安胎,以固胎元。如侯梓桐等[11]研究发现
补肾助孕方可促进VEGF蛋白表达,主要通过激活PI3K/AKT通路来改善RSA,以维持妊娠。张敏霞[12]运用滋肾活血安
胎汤结合地屈孕***可缓解RSA患者临床症状,使Th1型细胞因子及Th2型细胞因子达到平衡,提高患者免疫状态,有
益于妊娠结局。冯晓玲[13]在对URSA患者的研究中发现,应用补肾活血方有助于使患者外周血中的IL-1β和IL-23
水平下降,从而减少URSA的发生率,%,由此对于改善妊娠结局具有相对可观疗效,但对于疗效机
制仍有待研究。韩永梅等[14]在对肾虚血瘀型RSA小鼠应用补肾活血方的研究中发现,其能有效使IFN-γ(可导致免疫
排斥反应发生)、IFN-γ/IL-4及CD4+/CD8+(调节机体免疫耐受)水平均下降,减少表达于蜕膜组织中的TNFR1水平,
抑制其信号通路的激活,从而改善子宫免疫微环境,降低流产的发生。
同时,临床也多用寿胎丸加减予以治疗,以奏活血化瘀、益肾安胎之效。如巩爱玲[15]研究发现寿胎丸合四物汤
加减能够使肾虚血瘀型RSA患者D-二聚体水平下降以及增加白细胞介素-10的水平,改善胎盘微循环,其临床症状
有着显著的好转。韩春艳等[16]研究发现,加味寿胎丸可调节凝血因子指标,促进胚胎发育,增加血栓前状态RSA患者
的妊娠率。
近年来PI3K/Akt通路已成为RSA领域关注的热点,其是参与调节血管形成及促进滋养细胞增殖的经典信号通
路,在自然流产中产生重要作用[17]。血管内皮生长因子(VEGF)是可促进血管生成,有益于胚胎发育的主要细胞因子。
且通过活化PI3k/Akt信号通路,能够促进VEGF的分泌[18],以达到“生新祛瘀”目的。张婕等[19]在对小鼠应用补肾活
血方的相关研究中发现,与模型组比较,补肾活血方组VEGFA、VEGFR2(血管内皮生长因子受体)、下游p-Akt、PI3K
的蛋白表达水平显著增加且可减少小鼠的蜕膜组织损伤,血管生长态势良好。补肾活血方可显著降低小鼠胚胎丢失率,
改善母胎界面血管网,从而降低不良妊娠结局的发生,为临床治疗提供了新思路。
气血亏虚则无力载胎,无血灌胎,正如《叶氏女科证治》所云:“有屡孕屡堕者,由于气血不足”。应补气养
血,则固摄有力,如廖泽兰[20]运用泰山磐石散加减结合西药治疗46例气血两虚型****惯性流产有显著疗效,提升胎儿娩
出率,改善症状,提高免疫力功能,%。曹晓波等[21]对治疗58例****惯性流产患者的研究表明,补中益
气丸对子宫内环境有较好影响,并可增加分娩率。
脾肾虚弱则胎无所依,生化乏源,系胎无力,如《女科要旨》所云:“胎莲之系于脾,犹钟系于梁也。”应补
肾健脾,则生殖有源,升举有力,如宋艳丽[22]在给予80例复发性流产肾虚血瘀证患者滋肾健脾方进行治疗时,发现联
合组(健脾方联合主动免疫组)与单用两者相比,其DIM、IL-12、TNF-α水平下降效果明显,且足月分娩率也显著增
高。
情志不畅则气血逆乱、乏源或不畅,致冲任失调,胎元不固,如《馤塘医话》中有妇人肝郁则产育难成的说法。
应调畅情志,则经水通调,胞胎可守,如钱艳清等[23]应用补肾疏肝方治疗复发性流产患者,发现其可改善临床症状及
焦虑状态,%,对增加保胎成功率有明显疗效。
血热则热扰冲任,迫血妄行,胎元不安,如《格致余论》中曰“内火便动,亦能堕胎,推原其本,皆因于热”。
应清热活血,则胞胎稳固,且近年来,有部分研究重视清热之法对于RSA的疗效,如秦洪丹[24]给予瘀热型RSA易栓症
患者苎麻寿胎方进行治疗,发现其D-二聚体、FIB水平均较前显著下降,改善临床症状,%,并增
加孕12周胚胎存活率,有益于妊娠结局。
此外,现代医学研究发现,益肾活血类方剂对下丘脑-垂体-卵巢轴会产生影响。通过调节免疫、激素、凝血等
功能,提高子宫内膜容受性,以增加胎盘血流量灌注,调节滋养细胞增殖,减少微循环的阻力及改善子宫内环境,从
而促进胎盘的发育,提高妊娠率[25]。
隔姜灸脐法现已在临床被逐步应用,是对脐部即神阙穴给予隔姜灸的疗法,二者合之可温通经脉,调理冲任,
增强局部血供。如施长征等[26]发现中药结合隔姜灸可增加子宫内膜容受性,改善临床症状,提高胎儿存活率。此法值
得被进一步推广。
近年来,有较多研究发现,针灸疗法可活血祛瘀且对机体免疫有调节作用[27]。郭玉霞[28]研究发现,针刺肾俞、
关元、气海、三阴交、足三里、大赫穴治疗不明原因复发性流产患者,可使流产率降低。何田田[29]在孕前对ACA阳性
RSA患者应用补肾活络的针灸法进行治疗,可平衡TH1/TH2细胞因子比例,调节免疫功能,改善妊娠结局。赵莹莹[30]
在对“胎数落”针灸治疗的探究中指出,对于其瘀血实证,可针刺关元、血海、膈俞穴;若脾肾不足证,可选择命门、
背腧穴等;若冲任不固,可选用气海、列缺等穴。此外,在人体气血更为不足之时,也可运用有补益效果的艾灸疗法。
2血栓前状态
血栓前状态,是指由于许多因素所导致凝血、抗凝以及纤溶系统功能出现障碍或紊乱,机体表现为连续高凝状态从
而使之具有向形成高血栓塞方向进展的一种血液学改变,又名易栓症。
遗传性PTS是由于凝血异常及纤溶系统等相关的基因突变所导致,如凝血因子缺陷或凝血酶原基因突变、高同
型半胱氨酸血症、相关蛋白缺乏等。有研究发现遗传性PTS类型有明显的种族差别[31],其中汉族临床受试患者中发现
蛋白S、蛋白C缺陷以及AT缺乏约占30%-50%[32],三种抗凝蛋白缺乏均可诱发血栓形成的风险。活化蛋白C抵抗(APCR)
是指血浆对活化蛋白C的抗凝反应下降,致使体内高凝状态。其形成的主要原因是凝血因子V基因突变(FVLei-den),
同时蛋白S或蛋白C异常也可导致活化蛋白C抵抗[33]。
主要包括抗心磷脂综合征(APS)、获得性HHcy等其他引发血液高凝状态的疾病,其中APS是最常见的获得性易
栓症[34],其主要导致流产等并发症发生的原因多是由于aPLs介导的抗凝异常,补体激活异常等途径引发。HHcy作为
PTS的独立风险要素,可导致子宫螺旋动脉血栓的形成,致使胎儿血供减少,最终发生流产。
PTS使机体表现为连续高凝状态,增加流产发生率。目前对于PTS诱发RSA的具体病理机制目前并未完全清晰,近
年来许多研究人员认为妊娠期机体高凝状态会致使纤维蛋白存在于子宫局部组织和胎盘的绒毛间隙,胎盘部位的血供
产生变化,使血流灌注不足,绒毛梗塞、蜕膜纤维蛋白样坏死,微血栓形成,胎盘部分血管不畅,形成梗死灶,甚至
发生流产、胎死宫内等其他不良妊娠结局[35]。
现阶段对于血栓前状态尚未有规范化的诊断标准,主要通过活化部分凝血活酶时间(APTT)、血浆凝血酶原时间
(PT)、D-二聚体(D-Dimer)、凝血酶时间(TT)、血小板聚集率以及血同型半胱氨酸(HCY)等项目检测[36]。
-二聚体
D-二聚体是交联纤维蛋白原的一种特异性水解产物,是体内高凝状态的标志物,其异常增高常说明凝血及纤维
蛋白溶解系统的失衡。吴剑峰[37]研究表明,对于RSA血栓前状态可选择D-二聚体作为监测的标志物,且其水平与流产
次数成正比。庞苗苗[38]对早期RSA患者研究中显示,RSA组与正常早孕组比较,D-二聚体的水平显著增加,且可预测
血栓形成可能性。仝静[39]认为,D-二聚体水平升高时大都意味着继发性纤溶存在,在对80例反复自然流产患者的研
究中发现,其D-二聚体水平与健康女性比较而言,%。这与陈杰等[40]的研究结论均相符合,但
使用血栓前状态相关指标来预测RSA,目前仍缺乏足够的证据[41]。
由于妊娠期母体子宫动脉是胎盘供血的主要来源,也是胎儿获取营养的唯一渠道,可体现子宫血流阻力状况,
正常情况下随孕周的增加,子宫血流阻力逐渐降低,血流量增多。反之,则会影响胚胎的发育导致流产等。此法现已
被临床广泛应用。卢蕊等[42]研究说明观察子宫动脉血流参数(S/D、RI、PI)可以有效预测并及时诊断复发性流产,以减
少不良妊娠结局的发生。
有研究发现,若将不同诊断方式联合运用,发挥协同作用,以尽早反应妊娠妇女机体内凝血情况,更好改善妊
娠结局[40]。如某研究[43]将血栓弹力图联合血小板参数进行检测,特异度较高,可对流产发生风险给出及时评估,可早
期干预给予相关治疗,从而降低流产发生率。
目前抗凝是治疗复发性流产血栓前状态的主要手段,临床常用的抗凝剂有低剂量阿司匹林、低分子肝素等,单独或
联合用药。
(LMWH)
低分子肝素(LMWH)作为一种在临床中被广泛应用的凝血酶抑制剂,其与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合构成复合物,
选择性的抑制了凝血因子Xa活性,从而抑制血小板的聚集,以减弱血液粘稠度,从而发挥抑制血栓形成的作用。另一
方面低分子肝素抗凝同时还可以降低出血风险,调控滋养细胞增殖(主要影响其发育能力和侵袭能力)及胎盘发育,
以提高胎盘的血液灌注,调节胚胎缺血缺氧状态,且不经胎盘代谢,不会使胎儿发生畸形[44],从而降低流产率。
张艳艳[45]对复发性流产患者研究表明,应用低分子肝素对患者性激素水平有提高效果,升高IL-4水平,使IFN
-γ和IFN-γ/IL-4水平均降低,加强了免疫功能,对其临床保胎率有确切疗效且安全性较高。
(ASA)
阿司匹林又名乙酰水杨酸(ASA),其作为一种在临床中被广泛应用的能够抑制血小板聚集、降低前列腺素合成酶
活性的抗凝药物,其是主要通过丝氨酸残基去抑制脂肪酸环氧化酶活性来降低前列腺素H2及血栓素花生四烯酸的构成,
从而抑制血栓素A2的合成,能够发挥比较好的抗血小板效果,从而发挥抗血栓功能,以增加胎盘血流,降低流产率[46,
47]。
但临床上发现单独应用阿司匹林的效果不良,且有可能增加出血风险,故多与低分子肝素协同用药,如卢雪景等[48]
研究发现低分子肝素联合小剂量ASA可提高RSA患者保胎成功率,改善其血栓前状态。王秀秀[49]对44例复发性流产患
者,给予LMWH及阿司匹林进行治疗后,发现研究组IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4水平与对照组相比,均有明显改善,
进而增加患者免疫状态,对妊娠结局有确切疗效,且对安全性有较高保障。
对于自身免疫性复发性流产患者一般多将免疫抑制剂与抗凝药联合应用治疗,其中最常见的APS并RSA患者,可
在抗凝药物的基础上增加羟***喹给予治疗,必要时也可应用小剂量糖皮质激素,如醋酸泼尼松等[50],可降低血管内皮
损伤,但疗效目前尚无法确定。
3结语
目前,对于RAS的病因及发病机制还未完全明确,但许多研究人员意识到了PTS与RSA的关系,且发现早期诊治PTS
对于降低RSA的发生率起着至关重要的作用,甚至对妊娠结局有积极影响。西医治疗方面以抗凝药物为主,但适应症
及用药的剂量还不能全部掌握,同时有着较多的不良反应,如出血、过敏反应等。流传千年的祖国医学为我们呈现了
充足的理论及经验,历代文献显示中医药对提升妊娠率有显著效果,并能弥补西药的劣势和缺点,但仍需继续探索大
样本且系统性的相关临床研究,为RSA的防病治疗给出更好的治疗方案。
第一作者简介:范沅名(1997-),女(汉族),辽宁大连人,在读研究生,研究方向:妇科生殖内分泌。
英文作者及单位:FANYuanming,LiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine
通讯作者简介:凌娜(1977-),女(汉族),辽宁沈阳人,主任中医师,硕士研究生导师,博士,研究方向:妇科生殖
内分泌。
英文作者及单位:LINGNa,AffiliatedHospitalofLiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine
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