文档介绍：该【侯健-多发性骨髓瘤的转化医学研究课件 】是由【yixingmaoj】上传分享，文档一共【30】页，该文档可以免费在线阅读，需要了解更多关于【侯健-多发性骨髓瘤的转化医学研究课件 】的内容，可以使用淘豆网的站内搜索功能，选择自己适合的文档，以下文字是截取该文章内的部分文字，如需要获得完整电子版，请下载此文档到您的设备，方便您编辑和打印。多发性骨髓瘤的转化医学研究
第二军医大学长征医院血液科
全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心
侯健
TranslationalMedicine: frombenchtobedside
VCAM-1
Fibronectin
ICAM-1
LFA-1
MUC-1
VLA-4
Cytokines
IL-6,VEGF
IGF-1,SDF-1
BAFF,APRIL
BSF-3
TNF
TGF
VEGF
NF-B
NF-B
BMSC
adhesion
molecules
NF-B
Smad,ERK
JAK/STAT3
MEK/ERK
PI3-K
GSK-3
FKHR
Caspase-9
NF-B
mTOR
Bad
PKC
Bcl-xL
Mcl-1
MEK/ERK
p27Kip1
NF-B
Bcl-xL
IAP
Cyclin-D
MM
Survival
Anti-apoptosis
Cellcycle
Survival
Anti-apoptosis
Cellcycle
proliferation
Survival
Anti-apoptosis
Akt
migration
Proliferation
Anti-apoptosis
cytokines
Raf
FGFR3
Adhesion
骨髓微环境与骨髓瘤细胞的
生长、生存和耐药
,
SC
CD40
CS1
BAFF-R
Cellsurface
targets
VEGFR
硼替佐米:从实验室到临床的快速转化
I期临床试验
2000靶向于骨髓瘤细胞和骨髓微环境,能克服体内外耐药
针对难治复发骨髓瘤开展了II期临床试验
2003 获FDA批准:CR率35%,中位反应持续时间12个月
III期临床试验:与地塞米松比较,治疗复发骨髓瘤
FDA批准其用于难治性骨髓瘤:硼替佐米延长TTP和OS
2006新的蛋白酶体抑制剂和联合用药方案
作为一线治疗,有很高的总反应率和CR率
2008FDA批准硼替佐米为MM一线治疗用药
2010研究发现硼替佐米在MM巩固和维持治疗中有效
Bortezomib
JNK;Caspases&PARPcleavage;ROS;∆m
Cyto-c&Smacrelease;IAPs;
mitochondrialCa+2influx;
Bidcleavage,Fas&FasL,BH-3onlyproteins:Bim,Bik,&NOXA
凋亡
Migration,VEGF,
ProangiogenicMMP-9,&
Caveolin-1;
Osteoclastogenesisvia
MIP1,BAFF
Osteoblastformation
抗新生血管形成&
抑制破骨细胞活性
Caspase-12cleavage;
phospo-PERK;
GADD-153,ATF4,GRP78,&XBP-1splicing
诱导内质网应激
Cdkinhibitors:
P21&p27,p53
Cyclins:D1,E1,A,B.
细胞周期
MM-BMSC’sinteraction;
ICAM,VCAM,V3
IGF-1,IL-6,BAFF,RANKL
微环境
NF-B,MAPK,JAK/STAT
IGF-1/IL-6.PI3K-Akt
生长&生存
HeatShockProteins-27,-70,90;DNA-PK
热休克蛋白
&DNA损伤修复
Chymotrypsin-andCaspase-likeproteasomeactivities;
Mono-ubiquitination;
26SProteasomesubunits
作用于蛋白酶体
硼替佐米的抗骨髓瘤作用机制
1998-2000:Len作用于骨髓瘤细胞(通过caspase-8促进凋亡)及骨髓微环境
2001:I期临床试验,最大耐受剂量为25mg,毒副作用不大,79%的患者≥SD
2002:三个II期试验肯定了其疗效和耐受性;Dex能提高Len的ORR
2006:针对复发MM的III期临床试验表明,Len+Dex优于安慰剂+Dex(OR,CR,TTP,OS),获FDA批准
2009:针对复发和新诊断的MM的13项II-III期临床试验表明,Len+Bort+Dex联用获得较好的ORR
2012:III期临床试验,Len能延长自体移植患者的PFS和OS
2013:III期临床试验,用Len+Dex直至PD能延长PFS和OS
来那度***:从实验研究到临床应用
来那度***治疗骨髓瘤的作用机制
MMcells
BoneMarrowStromalCells
Dendritic
Cells
IL-6
TNF
IL-1
A
IL-2
IFN
CD8+TCells
C
E
BoneMarrowVessels
ICAM-1
VEGF
bFGF
D
B
NKCells
NK-TCells
:2943,2000
:210,2001
:1950,2001
:4525,2002
LentzschetalCancerRes62:2300,2002
:1787,2004
:192,2005
PKC
NFAT
PI3K
IL-2
CD28
StewartAK,RichardsonPG,SanMiguelJFBlood2009
联合用药方案应用于骨髓瘤一线治疗
蛋白酶体抑制剂的作用机制是调节NF-kB?
多种肿瘤NF-kB活性升高,为何MM效果特别好?
为何NF-kB抑制剂对骨髓瘤细胞的抑制不如万珂?
Protein
proteinaggregates
(toxic)
Ub
Ub
Ub
Ub
26Sproteasome
Ub
Ub
Ub
Ub
Ub
Aggresome
Panibinostat,
Vorinostat,ACY1215
dynein
Ub
Ub
dynein
Microtubule
Autophagy
Bortezomib,Carfilzomib,NPI0052,
MLN9708,ONX0912
Ub
Ub
Ub
Lysosome
HDAC6
HDAC6
HDAC6
Ub
Ub
研究合理的联合治疗方案(联合HDAC)
;11:;108:3441-9.