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复正常,HBeAG-HBeAb转换率,HBV-DNA载量降低,肝活检显示肝组织学改善。
(一)乙型肝炎治疗药物分类
(IFN-α,β,γ),核苷类抗病毒药物(拉米夫定,阿德福韦酯,恩替卡韦,替比夫定等),其中前三种为常用的核苷类药物。
2保肝类药物甘草甜素类,水飞蓟滨,谷胱甘肽,硫普罗宁,各类营养素等
3中药类药物叶下珠制剂,苦参类药物
,灵芝多糖等。
(二)抗乙肝药物分析
(1)保肝药用药分析
保肝药是具有肝脏保护功能,促进肝细胞再生,增加肝脏解毒功能,提高免疫力的药物。市场上种类繁多,例如水飞蓟滨,谷胱甘肽,中药复方制剂等。保肝药物由于缺乏严谨的循证医学证据,目前存在争议。正方观点认为慢性肝炎稳定期应用保肝药有利于患者预后,反方则认为治疗肝炎首要的是进行抗病毒治疗,保肝药物不能阻止病毒的复制,属于辅助用药[3]。。(另:保肝药物不仅仅是用于于乙型肝炎治疗中,在抗结核
治疗,肿瘤化疗保肝中都属于其使用范围,可以思考一下参芪肝康胶囊在这方面的应用合理的证据。)
关键词:保肝药物存在争议
(2)抗乙肝病毒药物分析。
乙肝病毒入侵人体后会产生一些列免疫反应,将乙肝病毒清除体是正常的免疫。但是由于HBV基因特殊的繁殖方式,与肝细胞合为一体等,逃避人体正常的免疫检测。使人体免疫处于不正常状态,出现免疫异常,出现肝细胞“细胞凋亡”不足或过度,出现一系列的症状,如急性乙型肝炎,慢性乙型肝炎等[4]。2007年亚太慢性肝病治疗指南中指出:慢性肝炎近期治疗目的是持续抑制病毒复制,减少肝脏炎症,改善组织学和使丙氨酸转氨酶(ALT)正常以减慢疾病进程。长期治疗目的是预防肝脏疾病进展到肝硬化、肝衰竭和原发性肝癌,最终延长生存寿命[5],抗病毒类药物是慢性乙型肝炎治疗的关键。
干扰素类药物由于其副作用大且存在诸多的绝对禁忌,使用有一定的局限性。核苷类药物(NA)由于其使用方便,不良反应较小得到了广泛的使用[6]。核苷类药物可以清除HBV病毒的复
制但是不能清楚病毒复制模板(cccDNA),核苷类药物的使用应该是长期甚至终生使用[7].核苷类药物需要长期使用,存在疗程不固定,停药后容易复发等问题,更重要的是核苷类药物在长期使用的过程中存在耐药性[8]。拉米夫定耐药率1、2、3、4年,分别为24%、42%、53%、70%;阿德福韦酯第1年未见耐药,第2、3、4、5年分别为2%、4%、18%、29%:恩替卡韦对初治病人第1、2、3年耐药变异<1%,但对LAM失败病人用ETV治疗,一年有7%患者出现ETV耐药置换,1%患者出现病毒学反弹,2年累计耐药病毒出现率10%[9]。HBV是逆转录病毒,其基因复制随即配对而缺乏校正功能,病毒在体内变异指数为其他病毒的10倍以上。耐药性会引起轻或重的肝脏炎症或者肝脏坏死,在应用核苷类药物时需随时监控其耐药性,并倡导联合用药,如拉米夫定联合阿德福韦酯,加用干扰素或者胸腺肽等药物。第三届慢性乙型肝炎会议纪要中万谟彬教授指出,拉米夫定联合阿德福韦酯治疗乙型肝炎在2年内虽然能持续维持对病毒的应答性,但其HBeAG/HBe-Ab转换率与单用拉米夫定比较任无显著性差异。成军教授也指出核苷
类药物联合用药并不一定能有效提高病毒应答率,反而会加重患者负担[10]。目前国内也有研究表明使用核苷类药物联合增强免疫的药物提高核苷类药物对HBV病毒应答率(有研究指出患者抗HBV免疫越强,对乙型肝炎应答率越高),有学者指出对单方类中药(叶下珠,人参,灵芝)或者复方中药等做进一步的研究,提高核苷类药物对HBV病毒的应答率,防止核苷类药物耐药性的产生。目前已经有相对成熟的技术用于测试HBV变异,可以在体外进行核苷类药物HBV耐药性评价,分为基因型评价和表型评价[11]。国内另有学者指出核苷类各有其优缺点,例如拉米夫定耐药性高,阿德福韦酯抗病毒作用弱有时会出现病毒无应答情况,恩替卡韦停药会出现反弹等,提示核苷类药物除开耐药性外仍然存在其他应用中的缺点[12]。
关键词:核苷类药物耐药性联合用药
(3)中药类慢性乙肝治疗药物
中医认为乙型肝炎首先是正气不足,《素问·遗篇·刺法论》中日:“邪之所凑,其气必虚”。正气不足主要病位在肝、脾、肾,而以脾肾不足为关键。正气不足而邪毒(疫毒,湿热)入侵,
邪毒入侵损伤脏腑,又加重肝,肾,脾亏虚,故肝,肾,脾亏虚既是本病的原因,又是本病的演变结果。疫毒,湿热,郁,淤,虚相互胶着,互为因果,相互影响。最终邪毒羁留,气血两虚,阴阳失衡,缠绵难愈。本病是由感受湿热疫毒之邪所致,病变部位主要在肝脾肾三脏,临床多表现为以脾肾阳气亏损、肝肾阴虚为本,湿热毒邪、肝郁血瘀为标的本虚标实证,治疗法则为补益正气和祛除疫毒[13]。而补益亏虚则是乙型肝炎发病的根本原因和观点,中医学界对此毫无争议。乙型肝炎患者体内病毒也存在免疫识别,应答,调节障碍,提示乙型肝炎患者免疫功能失常,也就验证了这个理论[14].
中医药对乙型肝炎认识已经取得了很大的进展,从上世纪90年代已经进行了众多抗乙型肝炎病毒单味或者复方中药的研究,这些药物在体外显示出一定的抗病毒活性,但在体内抑制病毒复制等仍未得到确认[15].目前中医药抗乙肝病毒并未取得突破性进展,这与乙型肝炎本身发病机制复杂以及以及中药作用机制中研究存在的各种问题关系密切。不应将中医药治疗乙肝单纯单纯放在在中药抗病毒方面,限制中医药对乙型肝
炎治疗[16].目前中医药治疗乙型肝炎存在众多的问题,目前SFDA上市的降酶保肝的中成药多大165种,相关临床实验(单用与核苷类抗病毒药物联用)众多,都是阳性结果,但是缺少大样本,随机,双盲安慰剂对照,缺乏随机概念,忽视安全性,其严格性和重复性经不起检验而得不到广大医学界的认可。中医药治疗乙型肝炎应该放在对乙型肝炎综合调理(抗炎症反应,抗纤维化,调整免疫和改善症状)上发挥独特优势,国内有专家指出应该中医药治疗乙型肝炎某一项或者某二项独特的优势(例如抗炎症效果,抗炎症效果加免疫调节效果),某两项治疗优势针对乙型肝炎的治疗可以起到“相乘”的效果[17]。也有学者提出针对中医药在调节免疫(扶正)方面的独特优势,很多中药对调节CD4,CD25,T细胞方面具有显著的效果,对于增加患者免疫能力,提高核苷类药物对乙型肝炎病毒的应答,减轻其耐药,对中药类药物在治疗乙型肝炎起到推动作用[18]。
(一)处方分析
(1)处方组成:茵陈300g党参150g黄芪300g
当归200g水飞蓟150g五味子150g刺五加浸膏20g以上7味制成1000粒胶囊
(2)处方解析
茵陈,水飞蓟清热除湿,疏肝,利胆,退黄;党参,刺五加,五味子,三味药物补中益气,补肝肾,健脾胃;黄芪补益气升阳,固表止脱,补脾肺之气而助气之运化;当归为补血药首选,与党参等4味补气药一起达到补益正气,调理脾胃之功效。消除黄疸,解除肝脏微循环障碍,增加肝脏血流量,使肝细胞获得充分的营养物质,有利于肝细胞的修复和炎症的消退。
(二)处方各味药药理药效分析
(1)茵陈首载于《神农本草经》,性微寒,味苦、辛,有清热利湿,利胆退黄的功效,是临床上常用的保肝药物[19]。茵陈的水溶性多肽有很好肝保护作用,以及增强巨噬细胞吞噬作用[20]。常用于治疗急性黄疸肝炎和乙型肝炎,以茵陈为君药的很多复方制剂,如茵陈蒿汤等在治疗急性黄疸方面能迅速消退黄疸,降低转氨酶(ALT),缩短病程[21]。通过大多数有关茵陈的动物实验可以看出,无论是茵陈多肽或者含茵陈的中药制剂,都显示具有很好的具有促进白细胞分裂,增