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*论著*ONCOLOGYPROGRESS,,
程序性死亡受体1与肝癌相关性及程序性死亡受体1单抗治疗
肝癌疗效的Meta分析△
潘赐明,曹蓓苓,汪康,李长明,符晨阳,王育田,陈文慧#
云南中医药大学基础医学院,昆明6505000
摘要:目的系统评价外周血程序性死亡受体1(PD-1)与肝癌的相关性及PD-1单抗治疗肝癌的疗效和安全
性。方法通过计算机在CNKI、维普、万方、PubMed和CBM等数据库中检索关于PD-1与肝癌相关性及PD-1单
抗治疗肝癌的公开发表的文献。由3名研究者对文献质量进行评价和资料提取,对符合质量标准的文献进行
Meta分析。结果本研究共纳入9篇文献,其中PD-1与肝癌相关性的研究5篇,肝癌组246例,健康组170例;
PD-1单抗治疗肝癌的研究4篇,接受PD-1单抗治疗的患者共852例。Meta分析结果显示,外周血中CD4+PD-1、
CD8+PD-1高表达均与肝癌有关(P﹤)。PD-1单抗组肝癌患者的客观缓解率(ORR)高于对照组,但差异无统
计学意义(ES=,95%CI:~,P﹥);PD-1单抗组肝癌患者的疾病控制率(DCR)高于对照组,差异有
统计学意义(SMD=,95%CI:~,P﹤);PD-1单抗组肝癌患者的不良反应发生率低于对照组,差异
有统计学意义(SMD=,95%CI:~,P﹤)。结论外周血PD-1表达水平与肝癌有关,PD-1单抗对
肝癌具有明显的治疗效果,亦具有较好的安全性。
关键词:程序性死亡受体1;肝癌;Meta分析;疗效
中图分类号::Adoi:.1672-
Correlationbetweenprogrammedcelldeath1andhepatocellularcarcinomaand
efficacyofprogrammedcelldeath1monoclonalantibodyintreatmentof
hepatocellularcarcinoma:aMetaanalysis△
PANCiming,CAOBeiling,WANGKang,LIChangming,FUChenyang,WANGYutian,CHENWenhui#
SchoolofBasicMedicine,YunnanUniversityofChineseMedicine,Kunming650500,Yunnan,China
Abstract:ObjectiveTosystematicallyevaluatethecorrelationbetweenperipheralbloodprogrammedcelldeath1
(PD-1)andhepatocellularcarcinoma(HCC)andtheefficacyandsafetyofPD-1monoclonalantibody(mAb)inthetreat-
,VIP,Wanfang,PubMedandCBMdatabaseswereusedtocheckthepublishedarticles
aboutthecorrelationbetweenPD-1andHCCandthetreatmentofHCCwithPD-
qualityofliteraturesandextractedthedata,andconductedthisMeta-analysisontheresearchliteraturethatmetthequali-
,including5studiesonthecorrelationbetweenPD-1
andHCC,
PD-1mAb,and852patientsweretreatedwithPD-+PD-1
andCD8+PD-1inperipheralbloodisrelatedtoHCC(P<).Theobjectiveresponserate(ORR)ofpatientswithHCC
inthePD-1mAbgroupwashigherthanthatinthecontrolgroup,butthedifferencewasnotstatisticallysignificant(ES=
,95%CI:-,P>).Thediseasecontrolrate(DCR)ofPD-1mAbgroupwashigherthanthatofthecontrol
group,andthedifferencewasstatisticallysignificant(SMD=,95%CI:-,P<).Theincidenceofadverse
reactionsinPD-1mAbgroupwaslowerthanthatofthecontrolgroup,andthedifferencewasstatisticallysignificant
(SMD=,95%CI:-,P<).ConclusionPD--1mAbhas
obviousefficacyintreatmentofHCCandhasgoodsafety.
Keywords:programmedcelldeath1;hepatocellularcarcinoma;Metaanalysis;efficacy
OncolProg,2021,19(8)
研究显示,恶性肿瘤病死率第1位的是肺癌,其后5年复发率高达70%,复发性肝癌患者二次手术
次为肝癌、结直肠癌、胃癌和胰腺癌,病死率前10位后的5年生存率约为60%[2]。针对免疫检查点的肿
%[1]。目前瘤免疫治疗成为了肝癌治疗的新途径,程序性死
肝癌的治疗方法主要为外科手术,但肝癌患者术亡受体1(programmedcelldeath1,PDCD1,也称
△基金项目:国家自然科学基金(81760818);云南省教育厅科学研究基金项目(2021Y486);云南省科技厅科技计划项目
[2018FF001(-006)]
#通信作者(correspondingauthor),邮箱:******@
万方数据
780
《癌症进展》2021年4月第19卷第8期
PD-1)在肿瘤免疫过程中发挥重要作用,可诱导肿名评价员按照非随机对照试验方法学评价指标
瘤免疫抑制微环境,促进肿瘤细胞增殖和转移。(methodologicalindexfornon-randomizedstudies,
PD-1是一种免疫共抑制受体,在T细胞上,PD-1通MINORS)评价纳入研究的偏倚风险,每一条为0~
过与其配体程序性死亡受体配体1(programmed2分,最高为16分[4]。
celldeath1ligand1,PDCD1LG1,也称PD-L1)
序性死亡受体配体2(programmedcelldeath1li-,CD4+
gand2,PDCD1LG2,也称PD-L2)的相互作用抑制PD-1、CD8+PD-1与肝癌相关性以及PD-1单抗治疗
T细胞的活化[3]。PD-1单抗在晚期肝癌治疗中取肝癌的ORR、DCR、不良反应发生率采用连续型变
得了突破性进展,本研究采用Meta分析方法系统量Meta分析;效应量标准化均数差(standardized
评价外周血PD-1与肝癌的相关性及PD-1单抗治meandifference,SMD)和效应尺度(effectsize,ES)
疗肝癌的疗效及安全性,旨在为临床用药提供循均提供其95%置信区间(confidenceinterval,CI);
证参考,现报道如下。采用CochraneQ检验并结合I2定量判断异质性大
1资料与方法小,I2﹥50%时,表明各研究间存在异质性,采用随
;反之,采用固定效应模型;绘制星状
本研究采用自由词的方法,通过计算机在图进行敏感性分析,排除异质性较大的研究后,重
CNKI、维普、万方、PubMed和CBM等数据库中检新进行Meta分析,但本研究允许单臂Meta分析存
索相关文献。检索时间为建库至2020年10月30在异质性。以P﹤。
日。中文检索词为“肝癌”“原发性肝癌”“肝细胞2结果
肝癌”“肝细胞癌”“程序性死亡受体1”。
词为“livercancer”“primarylivercancer”“hepatocel-初步筛选相关文献179篇,其中中文文献34
lularcarcinoma”“programmedcelldeath1”“PD-1”。篇,英文文献145篇。通过Endnote排除重复文献
,阅读摘要后剔除19篇,其中与研究
纳入标准:①国内外公开发表的文献;②具有内容不符9篇,综述和个案报道10篇。余10篇文
题目、作者、发表年份、发表期刊及发表时间等信献阅读全文后,剔除1篇无法获取原文的文献,最
息;③具有患者例数、年龄、性别等资料;④具有明终纳入9篇文献[5-13]。
确的干预措施;⑤具有结局指标,包括CD4+PD-1、
CD8+PD-1、客观缓解率(objectiveresponserate,最终纳入9篇文献,PD-1与肝癌相关性的研究
ORR)、疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)等;5篇[5-9],其中英文文献1篇,中文文献4篇,肝癌组
⑥记录了相关不良事件。排除标准:①重复发表246例,健康组150例;PD-1单抗治疗肝癌的研究4
的文献;②非临床研究;③会议文献;④质量明显篇[10-13],均为英文文献,接受PD-1单抗治疗的患者
低劣的文献;⑤有明显错误、不规范的文献;⑥无共852例。(表1、表2)
法获取全文的文献。
+PD-1与肝癌相关性CD4+PD-1与肝
由3名研究者进行文献筛选和资料提取。由2癌相关性的研究共3篇[5,7-8],异质性检验结果显示,
表1PD-1与肝癌相关性研究的基本信息及质量评价结果
例数年龄(岁)性别(男/女)
作者发表年份观察指标MINORS评分
肝癌组健康组肝癌组健康组肝癌组健康组
Zahran等[5]±±①②14
朱莉等[6]2014602024~8022~46—10/10②13
程小珍等[7]2019282036~71—25/3—①②14
***鹏[8]±±①②14
张敏娜[9]±—54/12—②13
注:“—”代表无相关数据;①CD4+PD-1;②CD8+PD-1
表2PD-1单抗治疗肝癌研究的基本信息及质量评价结果
例数
作者发表年份PD-1单抗组治疗药物观察指标MINORS评分
PD-1单抗组对照组
El-Khoueiry等[10]2017262231纳武利尤单抗①②13
Zhu等[11]201810452帕博利珠单抗①②③14
Finn等[12]2020269134帕博利珠单抗①15
Qin等[13]2020217109卡瑞利珠单抗①③15
注:①ORR;②DCR;③相关不良事件
万方数据
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ONCOLOGYPROGRESS,
各研究间存在显著异质性(I2=%,P﹤),达
到中度异质。因此继续进行敏感性分析考察造成
异质的原因。结果显示,无任何一篇文献对本次
Meta分析的结果造成很大干扰,意味着本研究具
有较好的稳定性。采用随机效应模型进行Meta分
析,结果显示,肝癌患者外周血中CD4+PD-1的表达
水平高于健康者,差异有统计学意义(SMD=,
95%CI:~,P﹤)。(图1)
图3PD-1单抗组和对照组肝癌患者ORR的Meta分析森林图
[10-11]报道了PD-1单抗治疗肝
癌的DCR,异质性检验结果显示,各研究间不存在
显著异质性(I2=0%,P﹥),因此选择固定效应模
型进行Meta分析。结果显示,PD-1单抗组肝癌患
者的DCR高于对照组,差异有统计学意义(SMD=
,95%CI:~,P﹤),提示PD-1单抗治
疗肝癌显著有效。
图1CD4+PD-1与肝癌相关性的Meta分析森林图
[11,13]报道了PD-1单
+PD-1与肝癌相关性CD8+PD-1与肝
抗治疗肝癌的相关不良事件,异质性检验结果显
癌相关性的研究共5篇[5-9],异质性检验结果显示,
示,各研究间不存在显著异质性(I2=0%,P﹥),
各研究间存在显著异质性(I2=%,P﹤),达
因此选择固定效应模型进行Meta分析。结果显
到中度异质,因此继续进行敏感性分析考察造成
示,PD-1单抗组肝癌患者的不良反应发生率低于对
异质的原因。结果显示,张敏娜[9]的文献对本次
照组,差异有统计学意义(SMD=,95%CI:~
Meta分析的结果造成很大干扰,排除之后重新分
,P﹤),提示PD-1单抗治疗肝癌的不良反
析。采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,
应较少。
CD8+PD-1
肝癌患者外周血中的表达水平高于健康3讨论
者,差异有统计学意义(ES=,95%CI:~
随着生活方式和饮食****惯的改变,中国肝病的
,P﹤)。(图2)
发病率逐年上升,居全部恶性肿瘤的第4位。目前
肝癌的早期诊断缺少灵敏度和特异度较高的标志
物,因此寻找肝癌标志物迫在眉睫。1992年PD-1在
杂交瘤细胞中首先被发现,PD-1属于T细胞上的跨
膜受体,在细胞凋亡过程中具有重要作用[14]。2018
年,有关PD-1抑制剂的多项基础与临床研究取得了
显著成果,国家食品药品监督管理总局(ChinaFood
andDrugAdministration,CFDA)批准PD-1/PD-L1抑
制剂应用于多种类型的肿瘤[15]。近年来,研究显示
肝癌组织中PD-1阳性表达率高于癌旁组织,说明
+
图2CD8PD-1与肝癌相关性的Meta分析森林图PD-1、PD-L1可能参与原发性肝癌的发生[16]。
[10-13]报道了PD-1单抗治疗肝PD-1通路在肿瘤微环境的形成中发挥着关键
癌的ORR,异质性检验结果显示,各研究间不存在作用[17]。研究显示,PD-1在周围组织的效应T细胞
显著异质性(I2=0%,P﹥),因此选择固定效应模中表达尤为强烈,在一些细胞因子的作用下,PD-1
型进行Meta分析。为了保证研究的准确性和稳定的配体PD-L1在肿瘤细胞的作用下上调,从而使
性,继续进行敏感性分析。结果显示,无任何一篇PD-1与PD-L1结合,导致T细胞的攻击性减弱,进
文献对本次Meta分析的结果造成很大干扰,意味一步诱导T细胞凋亡,同时减少γ-干扰素、肿瘤坏
着本研究具有较好的稳定性。Meta分析结果显死因子等分泌以及抑制颗粒酶和穿孔素产生,最
示,PD-1单抗组肝癌患者的ORR高于对照组,但终导致免疫耐受或逃逸[18-20]。也有研究显示,不同
差异无统计学意义(ES=,95%CI:~,P=治疗方式的患者中PD-1的表达水平不同[21-22]。本
﹥)。(图3)研究显示,外周血中CD4+PD-1、CD8+PD-1的高表
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一—%***鹏嘲程小珍等叨肆【,....。.。。。#海#!#.ィ琾.,。。。。.
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《癌症进展》2021年4月第19卷第8期
达均与肝癌有关(P﹤)。提示肝癌患者外周血但差异无统计学意义(ES=,95%CI:~,
CD4+PD-1、CD8+PD-1表达明显,与健康者具有明P﹥);PD-1单抗组肝癌患者的DCR高于对照
显差异,值得进一步研究,为肝癌的早期诊断提供组,差异有统计学意义(SMD=,95%CI:~
更多的证据。,P﹤);PD-1单抗组肝癌患者的不良反应
帕博利珠单抗是目前适应证最广的PD-1抑制发生率低于对照组,差异有统计学意义(SMD=
剂[23]。,95%CI:~,P﹤)。然而本研究也
管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准有不足之处,纳入文献较少,而且仅分析了ORR、
用于肝细胞肝癌二线治疗的PD-1抑制剂,但帕博DCR和不良反应发生率,未对总生存期和无进展
利珠单抗属于中国最先公布治疗肝癌的PD-1抑制生存期进行Meta分析,有待进一步研究。
剂[24]。卡瑞利珠单抗是中国自主研发并在国内首综上所述,外周血PD-1表达水平与肝癌有关,
个获批肝细胞肝癌适应证的PD-1抑制剂。本研究PD-1单抗对肝癌具有明显的治疗效果,亦具有较
显示,PD-1单抗组肝癌患者的ORR高于对照组,好的安全性。
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