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Summary:埃索美拉唑是奥美拉唑的S-光学异构体,文章从埃索美拉唑的不同制备方法的相关专利进行分析研究,最后结合了具体审查案例概述了专利综述对如何提高提高审查效率的帮助。
Keys:埃索美拉唑;制备;综述
Areviewofesomeprazoletechnology
HanWen
 (PatentExaminationCoorperationJiangsuCenterofThePatentOffice,CNIPA,Suzhou215163,China)
Abstract:EsomeprazoleistheS-,andfinallysummarizesthepatentreviewonhowtoimprovetheReviewefficiency.
Keywords:esomeprazole;preparation;review
1引言
埃索美拉唑是奥美拉唑的S-光学异构体,商品名为耐信。奥美拉唑是1988年首次由阿斯利康(前体)公司推出的首个也是第一代质子泵抑制剂,曾是全球效果最好的治疗胃酸分泌相关疾病首选药物,可使正常人及溃疡病者的基础胃酸分泌及由组胺、五肽胃泌素等刺激引起的胃酸分泌均受到明显抑制,抑制胃酸作用强,口服易吸收。随着专利保护的期限到期,原研公司就会失去对于市场的垄断,因此,在后续研发过程中,阿斯利康公司于1994年提出埃索美拉唑的专利申请,相对于奥美拉唑它具有对食道炎的治疗更有效,治疗糜烂性食道炎的主要症状胃灼热功效更佳、起效更快,具有首过代谢率更低,血药浓度更高,抑酸更强、更持久,变异度更小的优势。
1埃索美拉唑的制备
制备方法主要分为拆分和直接立体选择性氧化。
拆分法主要分为三种路径,一种是通过常规方法,即手性色谱分离;第二种通过手性配体形成包合物(包结物),然后通过水解得到异构体形式;另一种方法通过手性试剂成盐结晶分离或直接结晶分离。
(1)HPLC分离
DE4035455(WO9208716)最早公开埃索美拉唑的拆分方法,该方法被原研阿斯特拉公司的在后埃索美拉唑盐的化合物及其制备专利WO9427988引用。该方法主要通过R/S单一构型的酰基-O-CH2-X将奥美拉唑的苯并咪唑环N烷基化后制备成非对映异构体,色谱分离后再通过强酸(90%H2SO4)水解、NaOH水溶液处理得到埃索美拉唑。手性酰基为扁桃酸的酰基片段。
WO9427988认为奥美拉唑非常敏感,在强酸处理后需要立即碱处理,而且这种操作的局部pH以及放热都会导致物质的破坏,因此提出直接以NaOH水溶液进行水解可以解决上述问题。并在此基础上通过埃索美拉唑与NaOH或MgCl2制备成钠盐、镁盐。
阿斯特拉公司在WO03051867中公开采用模拟移动床色谱法分离奥美拉唑等苯并咪唑化合物得到其单一异构体。%。
(2)包合物方法
中国科学院成都有机化学研究所在1998年首次在CN1223262中公开一种拆分苯并咪唑类化合物的方法,通过在外消旋苯并咪唑类化合物的溶液中加入包结主体如联二萘酚类、联二菲酚或酒石酸类,从而使两种构型分别结晶分离的方法从而制备得到单一构型如埃索美拉唑。这也是首次通过包合物形式分离拉唑类药物对映体。随后WO2010072759对此方法进行了改进,通过碱性物质的加入减少有机溶剂和高温两个不利因素。
沈阳化工大学在CN102703923中公开使用Cu(II)与L-组氨酸为手性配体与拉唑类药物形成配合物后,通过β-环糊精为介质运用配体交换毛细管电泳法分离得到单一手性如埃索美拉唑。
可以看出,包合物主要是通过手性二羟基配体与拉唑类化合物形成包合物,然后通过两种构型的不同物理性质结晶分离,相对于色谱分离法包合物分离方法是一种更高效的方法,因此到目前仍不断有新的包合物发明出现。
(3)手性试剂成盐结晶或直接结晶
阿斯特拉公司在WO9702261中公开一种大规模制备单一构型苯并咪唑衍生物的方法,旨在针对大规模制备例如埃索美拉唑产品,基于已知的方法可以制备出对映体含量高的产品中,通过特定溶剂结晶出消旋异构体,从而达到提纯单一异构体的目的。其后的WO2010058409也公开类似方案,从含有富集埃索美拉唑的奥美拉唑混合物中通过特定溶剂结晶分离出埃索美拉唑的方法,可获得对映体过量达99%以上。
印度的雷迪实验室有限公司在WO2004002982公开通过钛的手性络合物、R/S扁桃酸与奥美拉唑形成非对映异构体盐从而拆分出单一异构体,碱性水解可以得到埃索美拉唑。
WO2009145368公开埃索美拉唑可以通过奥美拉唑在“D-酒石酸,钛酸四异丙酯,三乙胺”处理并加入S-(+)-扁桃酸沉淀,碳酸钠解离即可分离出埃索美拉唑。
手性试剂成盐虽然是最常规的一种拆分方法,但是对于埃索美拉唑的拆分需要加入额外的手性配合物如钛的配合物进行催化。这也是埃索美拉唑最开始的专利没有涉及到成盐拆分的主要原因。目前相关的专利也还不断的出现。
虽然拆分方法是立体化学领域最常规的思路,但是拆分需要浪费至少50%的化合物产品,而且需要较多的手性试剂,有的手性试剂价格昂贵、不易分离回收,这都是拆分方法的弊端,人们需要一种更直接、高效的方法,因此,立体选择性氧化就被人们所关注。该方法的发明主要针对的是催化剂,分为金属配合物催化剂、以及手性氧化剂或微生物氧化剂。
(1)金属配合物催化剂
阿斯特拉公司在WO9602535中首次公开通过立体选择性氧化的方式制备埃索美拉唑,具体通过钛配合物、手性试剂为酒石酸、碱的体系立体选择性氧化的硫醚为亚砜。
德国艾塔那法玛公司在WO2004052882公开通过锆或铪的手性酒石酸衍生物络合物催化下使用氢过氧化枯烯氧化硫醚前体直接制备埃索美拉唑,光学纯度可以到达95%以上。
法国希德姆医药公司在WO2004087702公开通过钨或钒的手性络合物催化下使用过氧化氢氧化硫醚前体直接制备埃索美拉唑,配体主要可选氨基酸衍生物,氨基茚满醇等配体,光学纯度可以到达90%以上。
中国沈阳药科大学在CN1995037在手性酒石酸和烷氧基钒以及氧化剂过氧化羟基异丙苯氧化硫醚制备埃索美拉唑,直接对映体过量可达98%。随后在CN101012141中公开手性氨基醇-烷氧基钛或锆的方案,直接对映体过量可达98%。CN102241670则将配体具体化为氨基茚满醇。
US2007203195公开钌的含膦配合物、硫醚配合物在二甲基二氧杂环丙烷的作为氧化剂可制备S对映体过量的埃索美拉唑。
(3)微生物氧化法
阿斯特拉公司在WO9617076中通过青霉菌(Penicillium)等微生物立体氧化法制备埃索美拉唑。而在WO9617077中,则通过微生物立体选择性还原奥美拉唑消旋体中的R构型为硫醚,使得其中埃索美拉唑可以被分离出来。
日本卫材(Eisai)药业公司在JP2000125895中公开通过真菌如刺孢小克银汉霉氧化硫醚制备包括埃索美拉唑在内的吡啶类衍生物,获得较高光学纯度。
3结语
本文通过研究了埃索美拉唑不同制备方法的专利综述,充分认识到了该药物化合物制备工艺的进展,可以帮助我们在后续相关领域的审查中更加准确的理解发明,找出发明要点,快速检索出对比文件,提高审查效率和审查质量。
 
-全文完-