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第一篇:微生物ppt总结
第一章概论微生物药物
微生物药物的定义〔microbialmedicines)是指微生物在其生命活动过程中产生的,在卑微浓度下,能选择性地影响他种生物机能的一类特异的自然有机化合物。
现代生物技术:以基因工程为主导,发酵工程为中心,加上酶工程、细胞工程、蛋白质工程等的一个综合体系。主要包括:重组DNA技术、原生质体技术、突变生物合成、组合生物合成、单克隆抗体、组织培育技术。
具体:开发新产品、改造现有生产菌种、代谢途径工程、生物转化、诊断药物的研制及治疗药物的研制、基因治疗、转基因动物和转基因植物等。
。
重组DNA技术、原生质体技术、突变生物合成、
〔1〕基因克隆产生杂合抗生素〔2〕缄默基因的激活〔3〕〔1〕酶工程产品〔2〕发酵工程产品〔3〕微生物合成药物
微生物药物筛选探讨进展
微生物药物筛选的一般特点:①,而微生物药物的筛选机遇性较大。②微生物药物初筛样品为发酵液或粗提品,成分困难,活性组分含量低,波动大,因此对筛选模型与方法的要求更高。③微生物药物筛选是“产生菌〞与“代谢产物〞结合的筛选,要提高筛选质量,必需兼顾产生菌的觉察与保存、代谢产物的稳定性与活性产物的分别与鉴别。④微生物药物筛选流程长,从分别菌株到临床前药理形成***的筛选,需要多学科的协调协作。
二、筛选重点
1、抗生素①接着致力于筛选对耐药细菌如结核杆菌等危害大的病原微生物有效的、具有新抗菌谱、新作用靶位的新抗生素②过去的抗生素都是干脆作用于病原微生物,近年来人们致力于筛选能提高抗生素性能、增加宿主防卫机能和衰减微生物病原性的物质。③通过对微生物耐药机制的探讨,建立针对临床耐药茵和条件致病菌建立筛选模型,并通过高通量筛选的方法筛选出有效药物。
两大难题:第一,细菌耐药性的逐年增加,致使一些抗菌素疗效降低,甚至无效。备受人们关注的焦点之一是细菌同时对多种结构完全各异的抗生素产生多重耐药性。
如:
1、耐甲氧西林的金葡球菌(MRSA),80年头初成为临床主要致病菌。MRSA不仅对全部的β-内酰***类抗生素耐药,而且对大多数大环内酯类抗生素、四环素类抗生素、林可霉素耐药,平安有效的药物较缺乏。②耐万古霉素的肠球菌(VRE),在欧美国家检出率很高。对多重耐药的VRE目前尚无有效的治疗方法;
③耐青霉素肺炎球菌(PRSP),进人九十年头后,PRSP感染率在一些发达国家高达20%~60%。而且,对头孢菌素的耐药性正在快速增加,PRSP的高度耐药株常常对非β-内酰***抗生素也产生耐药性。一些条件致病菌(如绿脓杆菌)的固有耐药性和获得性多重耐药性也是临床治疗的难题。
其次,近二十多年来又觉察了30余种新病原体,而且,16种已被限制的传染性疾病如结核、霍乱等,出现了程度不同的再流行。因此,临床上迫切需要尽快供应更有效的抗菌新药。
三、筛选模型
1、抗病毒药物
组织培育筛选模型:根据靶病毒的特性,选择合适的细胞。
病毒酶的无细胞系统筛选模型:以病毒酶为目的靶,建立无细胞反应系统,干脆筛选病毒酶抑制剂。
2、抗肿瘤药物:血管生成抑制剂、细胞周期抑制剂等
四、筛选样品
1、干脆利用微生物发酵液
早期来自土壤中链霉菌,随着新抗生素筛选工作的大量开展,从链霉菌属放线菌中,利用经典的筛选方法所能筛选到的新活性化合物越来越少。可从稀有放线菌中找寻:所谓稀有放线菌是指除链霉菌以外的其它属的放线菌。近几十年来随着对生理活性物质的筛选,人们已经更多地从链霉菌属放线菌扩大到稀有放线菌(链霉菌以外的放线菌)、真菌、细菌、极端环境下生长的微生物及海洋微生物。大部分的微生物还属于难培育微生物。因此,开展难培育微生物的培育对于发掘微生物资源至关重要。
2、利用组合生物合成:将微生物酶催化体系进行排列组合以产生新的化学库,是组合化学的有益补充。当前应用最多的是聚***类化合物的组合生物合成。聚***类抗生素涵盖了大环内酯类、四环类、蒽环类和聚醚类抗生素,其生物活性包括抗感染,抗肿瘤和抗寄生虫等。聚***类化合物的组合生物合成可以通过链延长,***基还原等五种生物合成单元进行不同组合,获得多样化的新化合物。
3、利用微生物代谢物数据库虚拟筛选
具有生物活性的微生物及海洋生物次生代谢产物已报道有20000多种。由于是在世界范围内花费了半个世纪的时间才得到的,而且往往每个化合物得量不多,所以难以建成大规模的样品库。但随着计算机化学、化学信息学与生物信息学的进展,计算机模拟筛选成为可能。因此,有必要建立微生物及海洋生物次生代谢产物数据库与药用信息库,开展微生物及海洋生物次生代谢产物的计算机模拟筛选。
抗菌药探讨的新进展
一、头孢菌素
头孢菌素已由第一代进展到第三代,抗菌谱接连扩展,对β-内酰***酶的稳定性明显增加。头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰与头孢瑟利4种为第四代头孢菌素,对染色体介导的和部分质粒介导的β-内酰***酶稳定,因此对革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性。与以往的第三代品种相比,增加了抗革兰氏阳性菌活性,特别对链球菌、肺炎链球菌等有很强的活性,头孢匹罗和头孢唑兰对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强作用,头孢瑟利还有较强的抗MRSA活性。头孢替安酯性能属其次代,在体内转变为头孢替安而发挥作用。头孢丙烯属第一代,结构与头孢羟氨苄相像,其3位不连***而代之以丙烯基,改良了抗革兰氏阳性菌活性,口服汲取优于头孢克洛,且不受进食影响。***碳头孢是用碳取代头孢克洛主核中的硫原子,为第一个临床应用的碳头孢烯,性能属第一代,抗菌谱与抗菌活性与头孢克洛基本相同,但抗嗜血杆菌与消化链球菌属的活性优于头孢克洛,血药浓度与尿中排泄率亦高于头孢克洛。
主要探讨动向:
1、提高抗革兰氏阳性菌、铜绿假单胞菌与厌氧菌活性,找寻新一代头孢菌素:1〕、对革兰氏阳性与阴性菌都有良好活性的新头孢菌素有:cefolidin(E-1040)抗铜绿假单胞菌活性比头孢他啶强4倍,对其他革兰氏阳性与阴性菌活性与头孢他啶相像。还有若干在3位上带有季铵盐部分结构的头孢菌素如ceflurenam(E-1077),CP-6679,DQ-2556,FK-041,FK-518,Ro25-6833,YM-0221,YM-40220等;2〕、抗革兰氏阳性菌:包括对耐甲氧西林金葡球菌与肠球菌的活性有所增加的有MC-2306、MC-2331、RWJ-54428(MC-02479)、OPC-20000、TOC-39等;3〕、抗铜绿假单胞菌活性有所增加的有BRL-41897A、GR-69153与AM-1732、MT-0703-S等10余种在侧链上带有儿茶酚和羟基吡啶***结构的化合物可经由铁传导体系介导,通过铜绿假单胞菌外膜,对鲍林蛋白变异的耐亚***培南铜绿假单胞菌也有作用。
2、大力进展口服头孢菌素:E-1101、LB-10827、S-1090和前药型的HR-916、KY-020、SC-004、SPD-135、Ro41-3399等不仅口服汲取好,半衰期也有延长。
3、探究具有双重作用的头孢菌素:连接头孢菌素与作用机制不同的喹诺***类抗菌药,以期扩展抗菌谱,增加抗菌活性和改善药代动力学性能,报告的化台物有10余种。
二、碳青霉烯类抗生素:抗菌谱最广的一类β-内酰***,抗菌活性强,对革兰氏阴性菌的作用点为PBP2与3,对革兰氏阳性菌为PBP1与2,对铜绿假单胞菌外膜的透过性大,最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)特殊接近,对革兰氏阴性菌有确定抗生素后效应(PAE),与第三代头孢菌素无交叉耐药性,对多数β-内酰***酶稳定。
现存问题主要有:(1)有的品种对肾脱氢肽酶I(DHP-1)不稳定,如亚***培南需与酶抑制剂合用;(2)有的品种有中枢神经毒性(3)排泄速度快,半衰期短,都在1h以内,重症需1日给药3或4次,不便利;(4)可被碳青霉烯酶(属B型β内酰***酶)分解,铜绿假单胞菌、沙雷氏菌、脆弱拟杆菌等产生的金属内酰***酶亦可形成耐药性。
探讨方向:(1)增加抗铜绿假单胞菌活性:(2)增加抗MRSA活性:(3)改善体内动态,延长半衰期:(4)进展口服品种:(5)探究具有双重作用的碳青霍烯:如Ro—25—0993等。
三、青霉烯类抗生素:青霉烯与碳青霉烯相像,抗菌谱广、抗菌活性强。对β-内酰***酶稳定,对超广谱β-内酰***酶产生菌、柠檬酸杆菌、肠球菌与厌氧菌等也有良好作用,但可被嗜麦芽黄单胞菌的金属头孢菌素酶L1分解。青霉烯对β-内酰***酶有抑制作用。化学性质不如碳青霉烯稳定,且在体内易代谢产生低分子硫化物,有恶臭。当前探讨主要动向是:1)接着探究稳定的化合物(2)探究注射用青霉烯(3)探究具有双重作用的青霉烯
四、β-内酰***酶抑制剂与其制剂:克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦
五、β-内酰***增加剂
六、具有其他药理活性的β-内酰***
近年觉察:若干氧青霉烷类化合物如抗生素G-0069、苄基棒丝氨酸等具有强力抗癌作用;单环内酰***YM-14673等具有促甲状腺素释放激素作用。故亦可望在β内酰***化合物中,探究出抗菌以外的新用处。
七、大环内酯类抗生素:阿齐霉素、罗红霉素;克拉霉素、地红霉素
抗菌活性均与红霉素基本相同,但对酸稳定,改善了药代动力学性质,增加了疗效。探讨动向是改善耐药性。值得留意的品种:
1、***内酯(Ketolides):
***内酯类3位为***基的新十四元大环内酯,对过去的大环内酯耐药菌有较好的作用,且扩大了抗菌谱,如HMR3004、HMR3647和ABT-773等,这类化合物尤其对呼吸道致病菌有效。其抗菌谱包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、非典型菌(军团菌、支原体、衣原体)等,其中ABT-773对外排型的和质粒介导型的大环内酯耐药菌亦有高度抗菌活性
2、酰内酯〔acylides〕:3位脱去糖后羟基被酰化的大环内酯,TEA-0769抗金葡菌活性比克拉霉素强2倍,抗粪球菌比克拉霉素强16倍,体内动态也优于克拉霉素。FMA-199与FMA-481对红霉素耐药的肺炎链球菌具有优异的抗菌活性,与HMR-3647相像。
3、氮内酯(azilides)L-701103与阿齐霉素结构相像,对酸比阿齐霉素稳定,抗克雷伯氏肺炎杆菌菌作用亦有增加;
4、氨基甲酸酯类:14与15元大环内酯4′氨基甲酸酯对呼吸道革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌有较强的活性,包括大环内酯耐药性肺炎球菌。CP-544372对各种革兰氏阳性耐药菌体外活性与HMR-3647相同,动物试验结果优于HMR-3647,血药浓度高,半衰期长(),一天给药1次,可维持与***内酯相同的血药浓度。
5、脱水内酯类:在C2-C3间引入双键的A-179461活性低于RU004,但A-185685和A-197800活性高于RU004,且对MLS-C型耐药菌有效。八、四环素类抗生素:四环素类抗生素应用广泛,存在的主要问题是耐药性。克服耐药性的探讨长期未见进展,进入90年头之后,出现2个值得留意的新苗头:
1、放线菌Dactylosporangium产生的大器环素(dactycyclin)在6位上连有糖,抗菌谱、抗菌活性与四环素相像,但对大部分四环素耐药菌有效。
2、甘氨四环素(glycylcyclin)是向四环素类的9位导人二***甘氨酰基氨基的一系列化合物,如二***甘氨酰氨基去甲去氧四环素(DMG-DMDOC)与二***甘氨酰氨基米诺环素(DMG-MINO)可以完全解除使四环素耐药的3种基因的作用,与四环素无交叉耐药性,对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)亦有效。
九、其他抗生素
1、糖肽类抗生素
2、链阳菌素类抗生素
3、恶唑啉***类〔oxazolidinanes〕抗菌药探讨
4、新氨基糖苷抗生素
抗癌微生物药物的探讨与开发
恶性肿瘤是人体组织和细胞发生异样的增生,这些细胞的盲目快速生长,损耗人体大量养分,同时还破坏正常组织结构,使器官功能失调,最终导致宿主死亡。
恶性肿瘤的致病因素比较困难,除机体本身免疫、内分泌、神经功能紊乱和外界化学、物理的致病因素外,已说明细胞核内的遗传物质DNA发生了结构和功能上的转变,就可形成恶性肿瘤。
从丰富的微生物代谢产物中找寻具有抗肿瘤作用的生物活性物质的工作已有多年的历史,为了找寻高效低毒的抗癌微生物药物,很多微生物如链霉菌、真菌、细菌及海洋微生物等作为对象,进行了大量筛选工作,所获临床有效的微生物药物除个别外,几乎都是从链霉菌产生的。,将有助于进一步设计出更好的抗癌药物。