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2022,42(1)
JClinPatholRes215
doi:.2095-
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TRIM家族在宫颈癌中的研究进展
蔡园杰,万晓琪综述王艳审校
(哈尔滨医科大学附属第一医院妇科一科,哈尔滨150001)
[摘 要]宫颈癌是女性中常见恶性肿瘤之一,病死率较高,全球死亡女性超过88%发生在发展中国家,其
中以宫颈鳞癌最为常见。三方基序蛋白(tripartitemotif-containingprotein,TRIM)家族大多数具有
E3泛素连接酶活性,且与多种生理过程有关,包括细胞增殖、DNA修复、信号转导和转录。近年
大量研究发现TRIM家族通过多种通路参与宫颈癌的发生和发展。
[关键词]TRIM家族;宫颈癌;泛素化;信号通路
ResearchprogressofTRIMfamilyincervicalcancer
CAIYuanjie,WANXiaoqi,WANGYan
(FirstDepartmentofGynecology,FirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)
AbstractCervicalcancerisoneofthecommonmalignanttumorsamongwomen,%
oftheglobalfemaledeathsoccurindevelopingcountries,amongwhichthecancercausedbycervicalsquamous
-containingprotein(TRIM)familiespossessE3
ubiquitinligaseactivityandareinvolvedinavarietyofphysiologicalprocesses,includingcellproliferation,DNA
repair,signaltransduction,,alargenumberofstudieshavefoundthattheTRIM
familyparticipatesintheoccurrenceanddevelopmentofcervicalcancerthroughavarietyofpathways.
KeywordsTRIMfamily;cervicalcancer;ubiquitination;signalingpathway
宫颈癌是女性恶性肿瘤死亡的第4大原因,据三方基序家族成员(tripartitemotif-containing
估计,2018年全球有570000例新病例和311000例死protein,TRIM)作为E3泛素连接酶家族的成员
亡,且发病群体逐渐年轻化[1]。众所周知,HPV之一,已发现超过80种TRIM家族成员。TRIM
持续感染是导致宫颈癌的主要因素,99%的宫颈家族成员几乎都有1个锌指结构域(RING-finger
癌与高危型HPV密切相关,其中70%是HPV16和domain,RD)、1个或2个B-box结构域(B-box
18型[2]。虽然对宫颈癌的基本治疗方案已有较好的domain,B-box)、1个螺旋结构域(coiled-coil
发展,但其在生存率、预后和复发等方面的效果domain,CC)和1个可变的C-末端,其中锌指结
仍不理想。因此需要我们进一步探索宫颈癌的临构赋予TRIM家族E3连接酶的作用。TRIM家族蛋
床指标和治疗靶点。白涉及广泛的生物学过程,如细胞内信号转导、
收稿日期(Dateofreception):2020–09–13
通信作者(Correspondingauthor):王艳,Email:******@
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先天免疫、抗病毒防御、自噬和癌变[3-5]。迄今为应用价值。
止,大量研究表明TRIM家族可调节免疫信号传
导并赋予直接抗病毒活性。文献[6-7]报道:人乳2TRIM28
头瘤病毒E6蛋白以USP15和TRIM25为靶点,抑制
RIG-I介导的天然免疫信号;TRIM22在宫颈病变中TRIM28又名Krüppel相关框(Krüppel-associated
有抵抗HPV感染的作用。但其他TRIM家族成员与box,KRAB)相关蛋白1(KRAB-associatedprotein1,
HPV的关系还未见报道。由此来看,TRIM家族可KAP1)或转录中间因子1(transcriptionintermediary
能与HPV存在一定的联系,但尚未有研究对其进factor1β,TIF1β),是KRAB家族锌指蛋白(zinc
行深入的探索。此外,众多研究表明TRIM家族通fingerprotein,ZNF)的通用共阻遏物[16]。研究[17-18]
过染色体易位、泛素-蛋白酶体系及多种信号通路表明:TRIM28参与衰老、骨骼肌分化、多能干
参与癌症的发生和发展,从而作为促癌或抑癌基细胞重编程和染色质修饰等多个生物学过程,且
因在癌症中发挥作用[8]。TRIM28已被证明在多种癌症中异常表达,其通过
蛋白酶体依赖性途径靶向p53和AMP活化蛋白激酶
1TRIM29(AMP-activatedproteinkinase,AMPK)进行泛素化
和降解,从而促进肿瘤发生,对肿瘤的发展和转
TRIM29被称为共济失调毛细血管扩张组D补移起着至关重要的作用。Lin等[19]的研究显示:
体(theataxiatelangiectasiagroupD-complementing,TRIM28表达的增加通过锌指蛋白350(Zincfinger
ATDC)基因产物,可以抵抗电离辐射,位于染色protein350,ZBRK1)丢失增强了宫颈癌细胞在
体11q23,是TRIM家族的成员[9]。但是,TRIM29体内外的迁移和侵袭。其中,ZBRK1是一种锌指
没有E3蛋白连接酶活性,因为它没有RING结构蛋白,被认为可通过抑制肿瘤转移和侵袭而发挥
域。Zhang等[10]研究宫颈癌等位基因缺失时发现抑癌作用。TRIM28在宫颈癌组织中表达明显上
宫颈癌组织和6个宫颈癌细胞系中有TRIM29的表调[20]。体外和体内实验进一步证明,TRIM28的过
达。Masuda等[11]发现TRIM29通过p63介导的通路表达促进宫颈癌细胞的增殖、克隆形成和细胞周
在宫颈癌中促进癌细胞侵袭。Xu等[12]使用免疫组期进程,及裸鼠体内异种移植肿瘤的生长[20]。研
织化学染色检测了150个石蜡包埋的宫颈癌样品,究[20]还发现:TRIM28的上调显著增加mTOR及其
结果显示TRIM29的高表达与盆腔淋巴结转移、晚下游分子核糖体蛋白S6激酶1(ribosomalproteinS6
期FIGO分期和术后复发显著相关。通过多变量分kinase1,S6K1)的磷酸化,而TRIM28的下调则抑
析表明TRIM29是宫颈癌患者的独立预后影响因制了mTOR/S6K1信号的活性,且在肿瘤异种移植
素。该研究还发现TRIM29表达与宫颈癌细胞的增物中也证实了TRIM28调节mTOR激活。此外,应
殖、迁移和侵袭呈正相关。此外,敲低TRIM29可用mTOR抑制剂显著消除了TRIM28诱导的mTOR/
高表达上皮钙黏蛋白(E-cadherin),低表达N-钙黏S6K1磷酸化和宫颈癌细胞的增殖,这表明TRIM28
蛋白(N-cadherin)和β-连环蛋白(β-catenin)。还可可能通过mTOR信号通路促进宫颈癌细胞的生长。
以通过增加糖原合成酶激酶-3β(glycogensynthase
kinase-3β,GSK-3β)蛋白表达而降低β-连环蛋白和3TRIM59
c-myc蛋白的表达。而GSK-3β、β-连环蛋白、c-myc
是Wnt/β-catenin通路中的信号转导因子。因此,TRIM59被称为MRF1(mouseringfngerprotein1),
TRIM29可能通过Wnt/β-catenin通路发挥促癌作为1种表面分子,位于第3号染色体上,是TRIM
用。王岩等[13]发现:TRIM29在宫颈癌组织中高表超家族的C-XI亚家族成员之一,其生物学作用
达,且与组织病理学分级、淋巴结转移及局部侵与肿瘤密切相关[21]。TRIM59最初是在小鼠癌症
袭密切相关。申利等[14]第一次发现茯苓酸可以抑模型中表现出基因的致癌活性[22]。Khatamianfar
制TRIM29的表达,从而通过影响Wnt通路来抑制等[23]通过免疫组织化学检测了TRIM59在多种癌
宫颈癌Caski细胞的存活。由此认为茯苓酸对宫颈症(肺癌、乳腺癌、肝癌、女性生殖系统恶性肿瘤
癌具有潜在治疗作用。在既往研究[15]中,TRIM29等)中高表达,被认为是多种癌症的生物标志物,
可通过降解Tip60降低P53的乙酰化,导致癌细胞且TRIM59在子宫颈腺癌中表达上调。Aierken等[24]
的生长和转化活性的增强。因此,TRIM29作为宫也提供了证据,表明TRIM59在子宫颈癌组织中
颈鳞癌的治疗靶点和评估预后的指标具有很大的表达的增加与以前的报道一致。此外,该研究还
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TRIM家族在宫颈癌中的研究进展蔡园杰,等217
发现宫颈癌HeLa和SiHa细胞的细胞增殖、集落形用[30]。过表达TRIM3可减弱宫颈癌细胞的活力,
成以及迁移和侵袭能力受到TRIM59的影响,敲促进C-33A和SiHa细胞的体外凋亡,并抑制体内肿
除TRIM59可抑制这些细胞能力。在缺失TRIM59瘤的生长。此外,TRIM3的上调可增强caspase-3的
的宫颈癌细胞中,细胞主要集中在S期,而G2/M活性,增加裂解的caspase-3和p53的表达,同时降
期的细胞比例大大降低。因此,敲除TRIM59可低p38的磷酸化水平[31]。因此,P38通路失活可能
以阻滞细胞周期进程。在癌症机制的研究中发现是TRIM3抑制癌细胞增殖的机制。通过生物信息
TRIM59的最初功能目标是在Ras信号通路上作学分析表明TRIM3是miR-454-3p的靶基因。miR-
为早期且快速的信号发射器,并参与Ras/ERK/454-3p与TRIM3的3'UTR端结合直接靶向TRIM3,
PI3K/AKT和SV40Tag/p53/pRB两种致癌途径,抑制TRIM3的表达,通过激活P38MAPK信号转
调控细胞分裂的S期和细胞增殖,从而促进肿瘤的导而下调P53和裂解的caspase-3,从而促进人宫颈
发展[22]。在Aierken的研究中,细胞周期进程在敲癌细胞的增殖[32]。虽然,本研究证明了TRIM3能
除TRIM59后的S阶段被阻滞,而这两种途径(Ras够抑制宫颈癌细胞的增殖,但为了更好地治疗患
或p53)都与细胞周期停滞有关。因此,这两条途者,TRIM3对子宫颈癌的作用机制仍需要更深入
径可能涉及TRIM59在宫颈癌中介导的细胞周期阻的研究。
滞,但是具体机制仍需要进一步研究。
6TRIM44
4TRIM21
TRIM44是在小鼠的脑cDNA克隆时被发现的。
TRIM21又称为Ro52或SS-A,是一种52kD它与多种人类恶性肿瘤的进展及预后相关[33]。Ong
的蛋白,在细胞内发挥着重要的作用[25]。等[34]发现过表达TRIM44可以激活mTOR途径,
TRIM21通过泛素化IRF3、IRF5、IRF7、IRF8、从而增加肿瘤细胞的上皮-间质转化(epithelial-
MAVS、DDX41等发挥抗病毒作用[26]。研究[27]证mesenchymaltransition,EMT)和细胞周期进程,
明:TRIM21是具有最高亲和力的人Fc受体(Fc然而使用mTOR抑制剂(依维莫司)治疗可以逆转
receptor,FcR),在细胞质中结合进入的病毒抗体TRIM44的功能。Liu等[35]分析比较了122例患者的
复合物后,病毒颗粒被泛素-蛋白酶体系统和细胞宫颈癌组织,发现TRIM44在宫颈癌标本中的表达
自噬降解。同时,TRIM21被证实在多种癌症的明显上调,且TRIM44表达与FIGO分期、组织学
发生和发展过程中起到了重要的调控作用,特别分级和淋巴有无结转移相关,但与年龄,组织学
是在肿瘤细胞的增殖、自噬方面[28]。李涛[29]报道类型和肿瘤大小没有关系。高表达TRIM44的患者
了TRIM21在HPV阳性的宫颈癌细胞中高表达,总生存期和无病生存期显著缩短,提示TRIM44与
并通过下调ATG4B蛋白表达,导致宫颈癌细胞宫颈癌不良预后有关。
自噬水平降低。同时还发现TRIM21可将细胞周
期停滞于G0/G1期以抑制细胞增殖。此外,上调7TRIM22
ATG4B表达与宫颈癌细胞的细胞周期进程呈正相
关。由此推断,TRIM21可能通过下调ATG4B既TRIM22又名staf50,最早是由Tissot和Mechti
阻滞宫颈癌细胞周期进程又抑制细胞自噬,这为于1995年在人淋巴母细胞Daudi细胞中寻找干扰素
TRIM21作为宫颈癌的潜在治疗靶点提供了理论(IFN)诱导的基因时发现的。TRIM22在IFN作用
基础和实验依据。下,调节JAK和PC-PLC/PKC信号通路,发挥抗病
毒和调节先天固有免疫的作用[36]。TRIM22已被证
5TRIM3明可以限制多种病毒的复制,包括脑心肌炎病毒
(encephalomyocarditisvirus,EMCV)、乙型肝炎
TRIM3是TRIM家族的一员,又称为BERP,病毒(HBV)和1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)[36]。
与细胞凋亡、细胞周期、分化有关。TRIM3的过此外,报道发现TRIM22的内含子1有一个功能增
表达可以抑制癌细胞增殖,被认为是候选的抑癌强子样p53反应元件,该元件可以被p53家族成员
基因。此外,TRIM3的表达也与预后不良有关。p73激活,从而上调TRIM22。这在人类基因组P53
它可以通过调节核因子κB(nuclearfactorκB,NF-结合位点筛查中也被证实[37]。由此推断,TRIM22
κB)、Notch、P38等信号通路来发挥肿瘤抑制作为P53的直接靶基因,可能在癌症发展过程中发挥
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重要作用。梁革等[38]报告了TRIM21在宫颈癌组织基因的表达及作用[J].中华妇产科杂志,2015,50(1):60-62.
中低表达,且与宫颈癌的不良预后有关。但是,DUPing,NONGWenzheng,GANJinghua,
TRIM22在不同肿瘤大小、临床分期中的差异无统functionofTRIM22geneincervicallesionsofdifferentdegrees[J].
计学意义,这与宫颈癌进展的临床表现不相符。ChineseJournalofObstetricsandGynecology,2015,50(1):60-62.
陈小燕等[39]也报道了TRIM22在宫颈癌中低表达。[J].NatRevCancer,2011,
同时,发现了IL-18在宫颈癌组织中高表达。虽然11:792-804.
未对TRIM22在宫颈癌中的不良预后进行研究,,ZhangT,ChengM,-to-
提供了IL-18作为宫颈癌诊断的生物学标志物的依mesenchymaltransitionandtheprogressionofcolorectalcancervia
据。到目前为止,国内外关于TRIM22与宫颈癌的theactivationoftheWnt/β-cateninsignalingpathway[J].JExpClin
报道尚少,仍需进行深入研究。CancerRes,2019,38:104.
,GerhardDS,NguyenL,
8结语candidategenesforcervicalcanceron11q23[J].GenesChromosomes
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综上所述,TRIM家族通过泛素化、,TakahashiH,-
位、转录及信号通路等多种途径影响宫颈癌的发mediatedpathwayincervicalcancercells[J].BiochimBiophysActa,
生和发展,从而发挥着抑癌或促癌作用。虽然本2015,1853:2296-2305.
研究总结了已知在宫颈癌中作用的TRIM蛋白,,HuJ,ZhangT,
对其具体作用机制仍知之甚少,且在大部分相关prognosisandpromotestumorprogressionbyactivatingWnt/β-catenin
文献中只笼统叙述了宫颈癌与TRIM家族的关系,pathwayincervicalcancer[J].Oncotarget,2016,7:28579-28591.
并未详细区分病理类型,因此,,蔡迎彬,张焕,
族对宫颈癌病理类型的具体影响,这也是需要进床病理诊断中的意义[J].中华保健医学杂志,2019,21(6):570-
一步探索的部分。目前,许多TRIM家族成员在宫571,577.
颈癌中的作用尚未发现,且已知在宫颈癌中作用YANWang,CAIYingbin,ZHANGHuan,
的TRIM蛋白的具体作用机制仍有待进一步研究。TRIM29geneexpressioninclinicopathologicaldiagnosisofcervical
但总体来说,TRIM家族作为宫颈癌治疗的靶标及squamouscellcarcinoma[J].ChineseJournalofHealthCareand
预后标志,其应用前景是十分广阔的,值得进一Medicine,2019,21(6):570-571,577.
步研究与探索。,
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