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•文献综述•
炎症因素在糖尿病性黄斑水肿中的作用及展望
,
秦时月12,徐国旭2,张敬法3
引用:秦时月徐国旭张敬法炎症因素在糖尿病性黄斑水肿3
,,.University,Suzhou215004,JiangsuProvince,China;Department
中的作用及展望国际眼科杂志
.2022;22(8):1281-1287ofOphthalmology,ShanghaiGeneralHospitalofShanghaiJiaoTong
UniversitySchoolofMedicine;NationalClinicalResearchCenterfor
基金项目:国家自然科学基金面上项目
()EyeDiseases;ShanghaiKeyLaboratoryofOcularFundusDiseases;
作者单位:1中国江苏省泰州市人民医院眼科
(225300);ShanghaiEngineeringCenterforVisualScienceandPhotomedicine;
2中国江苏省苏州市苏州大学附属第二医院眼科
(215004),;ShanghaiEngineeringCenterforPreciseDiagnosisandTreatmentof
3中国上海市上海交通大学医学院附属第一人民医院EyeDiseases,Shanghai200080,China
(200080),Correspondenceto
眼科国家眼部疾病临床医学研究中心上海市眼底病重点实验:Jing-,
室上海眼视觉与光医学工程技术研究中心上海市眼科疾病精ShanghaiGeneralHospitalofShanghaiJiaoTongUniversitySchool
准诊疗工程技术研究中心ofMedicine;NationalClinicalResearchCenterforEyeDiseases;
作者简介:秦时月女在读博士研究生研究方向眼底病
,,,:。ShanghaiKeyLaboratoryofOcularFundusDiseases;Shanghai
通讯作者:张敬法男博士研究员副主任医师博士研究生导
,,,,,EngineeringCenterforVisualScienceandPhotomedicine;Shanghai
师研究方向年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变
,:.EngineeringCenterforPreciseDiagnosisandTreatmentofEye
Diseases,Shanghai200080,China.*************@
*************@
收稿日期修回日期Received:2021-10-15Accepted:2022-06-28
:2021-10-15:2022-06-28
摘要Abstract
DiabeticretinopathyistheIeadingcauseofbIindnessin
糖尿病视网膜病变是工作年龄人群中最常见的致盲•
(DR)theworking-agepopuIationinwhichdiabeticmacuIar
原因其中糖尿病性黄斑水肿是导致患者视力,
,(DME)DRedemaDMEisthemostcommonreasonresuItingin
受损最常见的原因研究发现炎症因素在的发生发()
。
展中发挥着重要作用慢性高血糖激活不同的生化途径
。,factorspIayanimportantroIeinthepathogenesisand
导致视网膜的缺氧氧化应激和慢性炎症视网膜内炎症
、。
相关细胞如小胶质细胞单核巨噬细胞细胞和
,、/、MüllerseveraIbiochemicaIpathwaysIeadingtoretinaIhypoxia
视网膜色素上皮细胞等活化并释放大量的炎症相关因子,,
,
及介质包括补体系统血管内皮生长因子胎盘
,、(VEGF)、infIammation-reIatedceIIssuchasmicrogIia
生长因子肿瘤坏死因子白介素,,
(PlGF)、-α(TNF-α)、-1βmonocytes/macrophagesMüIIerceIIsandretinaI
及等导致血视网膜屏障破坏及神,
(IL-1β)、IL-6IL-8,-pigmentepitheIiaIceIIsbecomeactivatedandreIeasea
经元损伤此外视网膜血管内皮细胞通过上调细胞间黏,
。,IargenumberofinfIammation-reIatedfactorsand
附分子血管细胞黏附分子表mediatorsincIudingthecompIementsystemvascuIar
-1(ICAM-1)、-1(VCAM-1),,
达介导白细胞黏附和瘀滞进一步加重视网膜缺氧以及endotheIiaIgrowthfactorVEGFpIacentaIgrowthfactor
,,(),
血视网膜屏障的破坏导致视网膜血管渗漏增加黄斑PIGFtumornecrosisfactor-αTNF-α
-,、(),(),
水肿因此早期抗和抗炎对治疗至关重要interIeukin-1βIL-1βIL-6andIL-
。,VEGFDME。(),,,
本文将讨论炎症因素在发病机制中的作用及针对炎thebreakdownofthebIood-retinaIbarrierandneuronaI
DME
-reguIatetheexpressionof
,
,DME。interceIIuIaradhesionmoIecuIe-1ICAM-1andvascuIar
关键词:糖尿病性黄斑水肿炎症细胞炎症因子血视()
;;;-ceIIadhesionmoIecuIe-1VCAM-1byretinaIvascuIar
网膜屏障黄斑水肿()
;endotheIiaIceIIsincreasedtheadhesionofIeukocyteand
DOI:.1672-
,
breakdownofthebIood-retinaIbarrierIeadingtothe
,
RolesandperspectivesofinflammatoryincreasedretinaIvascuIarIeakageandmacuIaredema.
factorsindiabeticmacularedemaThereforeearIytreatmentwithanti-VEGFandanti-
,

1223
Shi-YueQin,Guo-XuXuJing-FaZhangreviewwewiIIdiscusstheroIeofinfIammationfactorsin
,,,
thepathogenesisofDMEandtheresearchstatusofthe
FoundationitemtargeteddrugstargetinginfIammationsoastoprovide
:NationalNaturalScienceFoundationofChina,
referenceforthetreatmentofDME.
()
1KEYWORDSdiabeticmacuIaredemainfIammatory
DepartmentofOphthalmology,JiangsuTaizhouPeople'sHospital,•:;
2ceIIsinfIammatoryfactorsbIood-retinaIbarrier
Taizhou225300,JiangsuProvince,China;Departmentof;;;
macuIaredema
Ophthalmology,theSecondAffiliatedHospitalofSoochow
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国际眼科杂志2022年8月第22卷第8期
电话:[phone]**********电子信箱:IJO.******@
Citation沉积被认为是硬性渗出的前体[16]还有研究认为
:QinSY,XuGX,,。HRF
GuojiYankeZazhi是血视网膜屏障破坏的结果即含脂巨噬细胞迁移到视
inflammatoryfactorsindiabeticmacularedema.-,
IntEyeSci网膜内[17]随着血管的广泛应用近年来
()2022;22(8):1281-1287。OCT(OCTA),
被认为可能来源于视网膜内活化的炎症细胞特别
HRF,
0引言是小胶质细胞和巨噬细胞活化的小胶质细胞胞体变大
。,
糖尿病视网膜病变是工作细胞形态呈阿米巴样在中呈现高反射点表现
(diabeticretinopathy,DR)“”,OCT。
人群视力受损或下降的主要原因其中糖尿病性黄斑水肿可见于多种视网膜疾病包括视网膜静脉
,HRF,DR、DME、
和增殖性糖尿病视网膜病阻塞无脉络膜症以及其他视网膜退行性疾病[18-20]在
(diabeticmacularedema,DME)、、。
变是导致患者视力损害的主要原患者的检查中我们发现视网膜内数量
(proliferativeDR,PDR)DMEOCTA,HRF
因患病率分别为和[1]是最常见
,%%。DMEDR明显增多主要聚集在视网膜囊样水肿以及网膜下积液的
的并发症研究显示若不进行干预治疗约的,
,,25%~30%周围甚至出现在视网膜外层提示炎症细胞参与了
患者内将发生具有临床意义的黄斑水肿导致患者,,DME
DR3a,的发生与发展图[21]
视功能受到严重损害目前具体发病机制尚未完(1)。
。,
全阐明血视网膜屏障功能DME,、
,-(blood-retinalbarrier,BRB)应激和升高的等因素通过上调血管内皮细胞表达
受损或破坏所致的渗漏增加是导致的主要原因近VEGF
DME。诱导单核细胞和白细胞附着到血管壁上并导致
年研究表明炎症因素也参与了疾病的发生与发展[2]本ICAM-1
,。白细胞瘀滞[22-24]白细胞黏附和瘀滞通常伴
文旨在阐述炎症因素在中作用及机制以期探究抗(leukostasis)。
DME,随着血视网膜屏障功能障碍[25-26]黏附的白细胞还可
血管内皮生长因子-。
(vascularendothelialgrowthfactor,产生氧自由基蛋白水解酶及各种炎性因子进一步加重
和抗炎治疗在中的潜在价值、,
视网膜血管内皮细胞损伤和血视网膜屏障破坏[27-28]加
VEGF)DME。-,
1炎症细胞的活化重黄斑水肿采用和中和抗体可抑制白
在发病机制中慢性高血糖激活多条生化途径。ICAM-1CD18
DME,,细胞黏附和视网膜血管内皮细胞死亡[29]表明白细胞黏
如蛋白激酶通路晚期糖基化终末产物,
C(PKC)、(AGEs)附是导致视网膜血管内皮细胞的死亡和血视网膜屏障
增多多元醇通路氨基己糖通路肾素血管紧张系统聚-
、、、、功能障碍的重要原因
腺苷二磷酸核糖聚合酶活化等[3-4]导致视网膜缺氧氧。
,、üIIer细胞活化细胞作为视网膜内的
化应激和慢性炎症小胶质细胞单核巨噬细胞Müller
。、/、Müller大胶质细胞主要通过内向整流钾离子通道
细胞和视网膜色素上皮细,(inwardly-
(retinalpigmentepithelial,RPE)特别是和水通道
胞等炎症相关细胞活化释放大量的炎症因子及炎症介rectifyingpotassiumchannel,Kir),
,蛋白[30]将视网膜内的液体和离
质包括补体系统胎盘生长因子4(Aquaporin4,AQP4),
,、VEGF、(placentalgrowth子排出至视网膜血管或玻璃体腔内使视网膜处于相对
肿瘤坏死因子,“
factor,PlGF)、-α(tumornecrosisfactor-α,干的状态从而维持视网膜水和离子稳态任何视网膜
及等[5]导致血视网膜屏障”,。
TNF-α)、IL-1β、IL-6IL-8,-应激都可激活并改变细胞中和的
破坏此外视网膜血管内皮细胞通过上调细胞间黏附分RMG,RMGKirAQP4
。,表达和分布导致细胞引流功能障碍此外
子及血管细,Müller。,
-1(intercellularadhesionmolecule1,ICAM-1)细胞也是的主要来源[31]活化的细
胞黏附分子MüllerVEGF。Müller
-1(vascularcelladhesionmolecule-1,VCAM-1)胞分泌和[32-33]等炎症因子和趋化因
表达导致白细胞黏附和瘀滞进一步加重视VEGF、IL-6MCP-1
,(leukostasis),子[34]加重视网膜炎症反应以及血视网膜屏障破坏此
网膜缺氧以及血视网膜屏障的破坏,-。
-。外和水通道的异常以及细胞内离子的蓄积还会引起
-巨噬细胞活化小胶质细胞是视,Kir
细胞的渗透性水肿亦称为细胞毒性水肿或细胞
网膜中主要的常驻免疫细胞参与维持视网膜内环境的稳Müller(“
,性水肿导致细胞排水功能障碍并形成囊样水
定一旦视网膜内环境稳态改变小胶质细胞和单核巨”),Müller
。,-肿从而加重黄斑水肿[35]
噬细胞会活化慢性高血糖和炎症可招募和诱导巨噬细,。
。临床上通过检查部分患者会出现囊样
胞和小胶质细胞活化[6-8]活化的小胶质细胞和单核巨
。-,OCTA,DME
噬细胞迁移到病变区域吞噬受损或死亡细胞导致水肿图提示细胞性水肿在中细
,,RPE(2),Müller。DR,Müller
功能改变并释放炎症因子[9-10]如胞的分布发生改变导致视网膜深层血管周围的
,,VEGF、PlGF、TNF-α、,
及等并减少视网膜血管附近抗炎介质通道丢失由于视网膜深层血管中星形胶质细胞
IL-1β、IL-6IL-8,。
的产生加重血视网膜屏障的破坏[11-13]在糖尿病大鼠缺失细胞是与视网膜深层血管相互作用的唯一大
-,Müller
,。胶质细胞36这导致液体积聚在视网膜内核层37形成囊样
视网膜中趋化因子配体单核细胞趋化蛋白,,
,2/-1水肿因此视网膜内囊样水肿通常反映在慢性高血糖和
[chemokine(C-Cmotif)ligand2/monocytechemotactic。,
水平升高招募单核巨噬细胞炎症的持续刺激下细胞引流功能障碍并随病变进
protein-1,CCL2/MCP-1],-Müller,
浸润[14]主要是由小胶质细胞分泌此外来源于展导致细胞性水肿或囊样变性
。CCL2;,Müller。

IL-1βMüllerRPE-
细胞分泌[15]障的重要组成外还在外层视网膜尤其是视网膜下液的
RPECCL2。,,
近年来光学相干断层扫描稳态维持中发挥着重要作用可被炎症激活并产
,(opticalcoherence。RPE,
检测到的视网膜内高反射点生大量的炎性细胞因子和趋化因子与脉络膜巨噬细胞
tomography,OCT)(hyper,/
被认为是预测眼底疾病进展疗效及小胶质细胞和肥大细胞密切相互作用视网膜下小胶质
reflectivefoci,HRF)、。
预后的新型生物标志物关于的起源还存在一些争细胞的聚集和激活可促进细胞产生促炎介质进一
。HRFRPE,
议有研究认为来源于视网膜内外渗蛋白和或脂质步加重炎症级联反应[38]和血视网膜外屏障的破坏[39]
,HRF/-。
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图1DME患者OCTA扫描检测视网膜内HRF(黄色箭头)病例男岁视网膜内层间积液及视网膜下积液周围出现
A:1,,70,
病例女岁视网膜全层及囊样水肿周围出现
HRF;B:2,,61,HRF。
图2DME患者OCTA检查en-face及B扫描均显示视网膜深层毛细血管层存在大量囊样水肿(黄色星号)病例男岁
A:3,,50;
病例女岁
B:4,,77。
在部分患者中通过检测可以发现由血等表达增加提示炎性
DME,OCT-TNF-α、MCP-1、ICAM-1、TGF-β,
视网膜外屏障破坏或功能障碍导致的视网膜下积液因子和炎性介质可诱发炎症反应加重血视网膜屏障破
RPE,-
积聚或中心凹下神经视网膜脱离坏参与了的发生与发展[45-46]
(subretinalfluid,SRF),DME。

(subfovealneuroretinaldetachment,SND)(3)。、
前瞻性病例对照研究表明合并中数量显家族成员包括和其中
、DMESNDHRFVEGFVEGF-A、B、C、DPlGF,
著高于无的患者[40]此外回顾性研究发现合与眼部血管性疾病密切相关可由多种视网膜细
SND;,DMEVEGF-A,
并的患者玻璃体内炎症因子如表达较胞如细胞内皮细胞细胞周细胞和星形胶
SND,IL-6、IL-8,RMG、、RPE、
非患者显著升高[41]提示炎症细胞和炎症因子参与质细胞等产生这些细胞在高血糖缺氧[47]年龄和炎性
SND,,、、
了型的发病细胞因子如等[46]刺激下上调视网膜内
SNDDME。IL-1β、IL-6,
作为高度极化的上皮细胞任何视网膜应激如糖尿及其他家族成员的表达通过与
,,VEGF-A。VEGF-AVEGF
病炎症不仅会改变细胞的紧密连接导致血视网受体和结合发挥细胞效应在血
、,RPE,-(VEGFR-1VEGFR-2),,
膜外屏障的破坏还会导致细胞膜转运体的异常分管渗漏新生血管生成和炎症反应中发挥关键作用[48]
;RPE、。
布导致细胞引流功能障碍共同导致形成主要由单核细胞和巨噬细胞表达与
,RPE,SRF。VEGFR-1,VEGF-A
时细胞间紧密连接减少[42]水通道蛋白表达模和特异性结合刺激炎症因子的产生和单核巨噬
DR,RPE,PlGF,-
式改变[43]水通道蛋白对细胞的排水功能至关重细胞的趋化在炎症缺血和癌症等疾病中起关键作
。RPE,、
要在缺氧氧化应激和高糖条件下在体用[45]主要由血管内皮细胞表达不仅可以增
。、、VEGF,AQP9。VEGFR-2,
外培养的细胞中高表达[44]在链脲佐菌素诱导的加血管通透性还可以通过核因子来调节炎
RPE。1,κB(NF-κB)
型糖尿病模型中和在症因子如和的表达[45]这表明除了
,AQP5、AQP9、AQP11AQP12RPE(MCP-1ICAM-1)。,
中高表达而降低[43]增加血管通透性外还可以直接促进炎症和视网膜
,AQP0。,VEGF
综上所述时多种因素诱导视网膜和内皮细胞的增殖白细胞黏附和瘀滞因此在
,DME,RMG、。,VEGF-A
细胞活化和功能改变导致和细胞中水和的发病机制中扮演着重要而复杂的角色
RPE,RMGRPEDME。
离子通道的表达和分布异常及排水功能障碍加重作为的主要配体其同源二聚体仅与
,DME。PlGFVEGFR-1,
2炎性因子和炎性介质大量生成和释放结合可有效地促进血管生成并诱导内
VEGFR-1。PlGF,
在患者的房水或玻璃体中检测到大量炎性因皮细胞的生长和迁移[45]与相似还通过
DME,。VEGF-A,PlGF
子和炎性介质如补体刺激单核细胞和巨噬细胞产生炎症因子和趋化因子来调
,、IL-1β、IL-6、IL-8、VEGF、PlGF、
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国际眼科杂志2022年8月第22卷第8期
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图3DME患者OCTA检查B扫描均显示黄斑中心凹下SRF(白色双箭头)病例男岁病例男岁
A:5,,50;B:6,,62。
节炎症过程[45]-8是一种促炎趋化因子通过激活中性粒细
。PlGFVEGFR-1IL-8,
因此过量的可通过结合置换出胞和细胞来促进炎症反应也是新生血管的重要介体
VEGF-A,PlGFVEGFR-1T,。
已经与受体结合的参与眼底病变的发生而置在的发生中起着重要作用可诱导中性粒细胞
VEGF-A,;IL-8DME,
换出的可通过与结合发挥病理性作和单核细胞聚集[46]此外可下调血管内皮细胞间紧
VEGF-AVEGF-R2,,IL-8
用此外单体形式的和可形成异源二聚密连接蛋白包括和[50]从而增
。,PlGFVEGF-A,occludin、claudin-5ZO-1,
体通过与异源二聚体受体结合发加血管通透性[45]加重黄斑水肿有研究表明可
,VEGFR-1/VEGFR-2,。IL-1β
挥病理性作用有研究发现房水中的水平与通过和信号转导通路刺激细胞
。PlGFDMEp38MAPKERK1/2RMG
的严重程度显著相关[49]综上所述这些发现表明表达进一步增强在病变中的致病作
,,PlGFIL-8,IL-1βDR
参与了患者黄斑水肿的发病用[33]这说明在炎症反应过程中不同细胞因子和趋
DME。,DR,

,(crosstalk)。
-1是一种黏附分子在视网膜和脉络
。,C1ICAM-1,
性的重要调节因子过敏***和通过促使脉络膜中表达视网膜缺氧上调的表达[57]
。C3aC5a。ICAM-1,ICAM-1
膜中肥大细胞脱颗粒来诱导血管高通透性此外通通过与白细胞表面的整合素受体结合促进白细胞黏附和
。,C5a
过和激酶途径导致血管内皮细胞收缩并增加细瘀滞介导的白细胞黏附和瘀滞会加重视网膜
PI3KSrc。ICAM-1
胞旁路的通透性[50]缺氧和视网膜血管内皮细胞损伤从而加重血视网膜屏
。,-
-α是一种促炎细胞因子由小胶质细障的破坏[50]
TNF-α,。
胞细胞巨噬细胞中性粒细胞和细胞在各种刺3DME的治疗
、RMG、、T
激下产生[46]具有多种生物学效应包括上调黏的发病机制非常复杂既包括血视网膜屏障破
。TNF-α,DME,-
附分子增殖分化和细胞死亡被认为与病变和眼内坏所致的渗漏增加又包括和细胞功能障碍所
、、,DR,RMGRPE
炎症等密切相关大量体内外研究表明在病变中致的引流功能减弱除此之外炎症因素在中也发
。,DR,。,DME
主要通过刺激巨噬细胞小胶质细胞以及其他细挥着重要作用涉及多条生化途径和多种细胞因子如
TNF-α、,,
胞产生炎性因子如和增强炎症反炎性相关因子等
,IL-6、IL-8TNF-α,VEGF、PlGF、。
应另一方面可通过激活肿瘤坏死因子受体抗药物的问世使的治疗发生了革命性的
。,TNF-α-1VEGFDME
和通路诱导的变化被认为是当前的一线治疗药物抗治
(TNFR-1)PKCδ/JNK1/2/c-JunICAM-1,DME。VEGF
表达促进白细胞黏附[51]诱导内皮细胞死亡还可以增疗主要通过拮抗和或从而减少上述因子对
,,,VEGF/PlGF
加的通透性[46]导致血视网膜屏障破坏加重视网黄斑水肿的促进作用大规模的临床试验如
RPE,-,。RIDE/RISE、
膜渗漏和黄斑水肿和等均显示
。Ⅰ&TVIVID/VISTADME
-1β是一种主要的促炎细胞因子通常在患者经抗治疗后视力得到显著改善且黄斑水肿明
IL-1β,VEGF,
应对感染组织损伤或免疫攻击时由单核巨噬细胞等免显减退
、/。
疫细胞产生[52]以往的报道表明可引起视网膜然而即使经过规范的抗治疗只有
。,IL-1β,VEGF,33%~
的多种改变包括白细胞募集血管通透性增加以及内皮的患者视力有行或行以上的改善大部分
,、45%33,DME
细胞形态和功能的改变[46]进一步破坏血视网膜屏障患者表现为中度应答个字母改善或较差的应答
,-,(5~9)
加重视网膜血管渗漏加重视网膜水肿通过个字母改善或更差[58]这表明发病机制复
,。IL-1βJNK(<5)。DME
和通路激活促进炎性相关因子和促炎杂多种因素参与了其发生与发展部分患者对抗
p38MAPKNF-κB,,。VEGF
因子的表达如等[46]导致视药物反应差甚至抵抗的原因可能是由于抗药物无
,IL-6、IL-8、MCP-1、TNF-α,VEGF
网膜炎性反应法靶向除以外的其他因素导致的病变如炎性细胞
。VEGF,
-6在宿主抵抗环境压力如感染和组织损伤和炎症因子的参与对于这类患者可以考虑眼内注射地
IL-6()。,
中起着关键作用在刺激下迅速由单核细胞巨噬细胞和小塞米松玻璃体内植入剂眼内注射地塞米松玻璃体内植
,、。
胶质细胞产生[53]可刺激成纤维细胞内皮细胞和巨噬细胞入剂既可以抑制多种炎症细胞包括小胶质细胞巨噬细
,、,、
产生凝血因子来维持炎症随后更多的中性粒细胞和巨噬胞淋巴细胞及视网膜血管内皮细胞还可以抑制多种炎
,、,
细胞被募集到视网膜从而导致组织损伤和慢性炎症的持性因子如及从
,,VEGF、PlGF、IL-1β、IL-6、IL-8TNF-α,
续[46]还可直接破坏内皮细胞和上皮细胞的屏障作而发挥强大的抗炎效果
。IL-6。
用或者通过诱导其他细胞因子和生长因子的产生来增加近年来随着对和发病机制认识的不断深
,,DRDME
血管的通透性[54-55]是介导血管渗漏的重要介质在入针对新的靶点的药物实验也正在临床前研究和临床试
,VEGF,,
和其他炎症性眼病的发病机制中起着重要作用[56]验阶段进行检测和验证中
DME。。
在合并患者中玻璃体中高表达多元回归是双特异性抗体通过阻断和
DMESND,IL-6,Faricimab,Ang-2
分析表明与型具有正相关[41]两条途径来治疗多种视网膜血管性疾病两项
IL-6SNDDME。VEGF-A。
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针对的随机双盲多中心非劣效的全球期临床
DME、、、Ⅲ
试验和表明患者经
(YOSEMITERHINE)DMEfaricimab
眼内注射后获得了显著的视力提升和解剖学获益最长治
,
疗间隔可达两项临床试验结果均达到