眼的生物钟调控机制研究进展.pdf

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·文献综述·
眼的生物钟调控机制研究进展
,,,
周琦12,祁玉麟12,薛愚愚12,叶河江2
引用:周琦祁玉麟薛愚愚等眼的生物钟调控机制研究进展
,,,..Medicine,Chengdu610075,SichuanProvince,@
国际眼科杂志
2022;22(3):416-
Received:2021-05-21Accepted:2022-01-19
基金项目:国家自然科学基金资助项目成都中
();
医药大学杏林学者基金项目Abstract
“”()
作者单位:1中国四川省成都市成都中医药大学Thecircadianrhythmisasetofautonomous
(610072),;•

(610075),
作者简介:周琦成都中医药大学在读博士研究生研究方向中bioIogicaIcIockincIudingcentraIandperipheraI
,,:,
西医结合防治眼底病bioIogicaIcIockisacIocksystemthatreguIatesthe
。,
通讯作者:
,,,,,
都中医药大学附属医院国家中医临床研究糖尿病基地办主anditsencodedproteinconstituentthetranscription-
()
任研究方向中西医结合防治眼底病transIationosciIIationIoopwhichcouIdreguIatethe
,:.******@,
收稿日期修回日期circadianrhythmofbiochemicaIphysioIogicaIand
,,
:2021-05-21:2022-01-19behavioraIprocessesthroughneuraIandhumoraI

bioIogicaIcIocksystemthuscontroIIingthecircadian
生物体内存在自主性的近为周期的振荡即昼夜节,
24h,rhythmofimportantphysioIogicaIfunctionsandvarious
律生物钟是调节机体昼夜节律的时钟系统由中央和外
。,
周生物钟共同组成生物钟基因及其编码的蛋白质组成
。causedbyvariousreasonswiIIaffectthecircadianrhythm
转录翻译振荡环路通过神经传导和体液途径输出信
-,andmayIeadtotheoccurrenceanddeveIopmentofthe

,,
用哺乳动物的眼球包含一个完整的生物钟系统该系统manifestationsofocuIardiseasesarecharacterizedby
。,

,
各种原因引起的生物钟基因异常将影响眼球的昼夜节expressionisnotonIyinvoIvedinthepathophysioIogicaI
,
律并可能导致眼部疾病的发生发展因此眼部疾病的processofocuIardiseasesbutaIsomaybeanimportant
,。,,

,
达的改变不仅参与了眼部疾病的病理生理过程还可能是articIeintroducesthecircadianrhythmcharacteristicsof
,corneaIdiseasegIaucomaandmyopiaandthereIated
疾病预防和治疗的重要靶点本文介绍了角膜疾病青光,
。、
眼近视的昼夜节律特点及相关生物钟调控机制深入探
、。onthecircadiancIockprovidesanewstrategyforthe
究生物钟与眼部疾病的关系可为眼部疾病的预防和治疗preventionandtreatmentofocuIardiseases.
提供新的思路KEYWORDScircadianrhythmbioIogicaIcIock
。•:;;
关键词:生物钟昼夜节律眼部疾病ocuIardiseases
;;
DOI:.1672-
Citationetal
:ZhouQ,QiYL,XueYY,.Researchprogresson
GuojiYanke
Researchprogressontheregulationtheregulationmechanismoftheeye’sbiologicalclock.
ZazhiIntEyeSci
mechanismoftheeyesbiologicalclock-
’()2022;22(3):416419
1212120引言
QiZhou,Yu-LinQi,Yu-YuXue,He-
2,,,生物体内存在自主性的近为周期的振荡即昼夜
JiangYe24h,
节律控制这一节律的时钟系统称为生物钟[1]越来越多
,。
的研究表明维持昼夜节律的生物钟与眼部疾病的发生发
Foundationitems、
:NationalNaturalScienceFoundationofChina展和治疗密切相关一些眼部疾病的发病机制和临床表
。
();XinglinScholarsFundProjectofChengdu现具有昼夜变化的特点生物钟基因表达的改变不仅参与
,
UniversityofTraditionalChineseMedicine()了眼部疾病的病理生理过程还可能是疾病预防和治疗的
1,
ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu重要靶点因此深入探究生物钟与眼部疾病的关系可为
2。,
610072,SichuanProvince,China;DepartmentofOphthalmology,眼部疾病的防治提供新的思路
。
AffiliatedHospitalofChengduUniversityofTraditionalChinese1生物钟调控机制
Medicine,Chengdu610075,SichuanProvince,China
Correspondenceto哺乳动物的生物钟系统由中央和外周生物钟共同组
:He-,
成中央生物钟位于下丘脑视交叉上核
AffiliatedHospitalofChengduUniversityofTraditionalChinese。(suprachiasmatic
416
//
,,:
Tel[phone]**********EmailIJO.******@
::
基因异常将影响眼球生理活动的昼夜节律并可能导致
,,
角膜上皮修复异常青光眼近视等疾病的发生发展[9-10]
、、。

,
屏障功能各种外伤内眼手术及角膜手术均可能损伤角
。、
膜屏障因此角膜上皮修复已成为临床关注的重点角膜
,。
上皮修复有赖于角膜上皮的节律性更新以及创伤后炎症
细胞的募集[11]角膜上皮细胞的有丝分裂存在昼夜节律
。
变化表现为上午分裂最活跃且以角膜缘区
,5∶00~9∶00,
的变化最为显著这种昼夜变化特点将影响角膜再上皮
,
化[12]角膜上皮修复过程包括炎症反应细胞增殖和迁
。、
图1生物钟转录-翻译振荡环路。移其中炎症反应是创伤后修复的必经过程角膜上皮损
,。
伤后角膜缘血管发生急性炎症反应角膜缘细胞聚
是生物节律的起搏器内中央生物钟,,γδT
nucleus,SCN),,SCN集并分泌产生趋化信号吸引中性粒细胞迅速向创
基因昼夜振荡产生的生物钟信号在昼夜节律调控中起主IL-17,
,伤区聚集以杀灭病原体和清除坏死组织[13]中性粒细胞
要作用同时也受外界光线饮食温度或者药物等。
,SCN、、表达生物钟基因其募集受昼夜节律调控在黑暗中达到
的影响[2]光线是最重要的授时因子外界明暗光线投射,,
。,高峰[14]因此维持角膜上皮细胞有丝分裂及中性粒细胞
于视网膜上由视网膜内在光敏视网膜神经节细胞将信息。
,募集的正常昼夜节律是角膜上皮愈合的基础
通过视网膜经下丘脑束传递至经中央生物钟基因的。
SCN,生物钟基因ClockBmalPerCry和Reverbα在
转录翻译和反馈调控形成周期性振荡参与调节全身昼(、1、2、1-)
、,角膜上皮表达且呈节律性振荡并参与损伤后修复反
-,
夜节律并通过神经和体液信息同步外周生物钟[34]外应[15]糖尿病异常光线等可能通过影响生物钟基因的
,。。、
周生物钟几乎分布于所有组织和器官中一方面接受昼夜振荡进而抑制角膜上皮修复[12,16]等[12]研究
,SCN,。Song
中央生物钟信号的调控另一方面它们自身也具有生物钟发现糖尿病小鼠角膜上皮生物钟基因的节律性表达发生
,,
基因的表达并可进行自我调控异常出现ClockBmal和Per表达下调以及Cry和
。,、12,1
生物钟调控的核心是转录翻译振荡环路机制哺Reverbα表达上调进而导致角膜上皮细胞有丝分裂减少
-。-,
乳动物核心生物钟基因包括时钟昼夜调节器及炎性反应增加最终影响角膜上皮愈合胰岛素治疗则
:(circadian,。
Clock脑和肌肉组织芳香烃可恢复糖尿病小鼠角膜上皮PerCry和Reverbα的节
locomotoroutputcycleskaput,)、2、1-
受体核转运蛋白的类似蛋白律性表达促进角膜再上皮化以及逆转异常的炎症状态
1(brainandmuscleARNT-,,
Bmal周期蛋白Per包括Per从而加快角膜上皮愈合此外等[17]研究发现光线
likeprotein1,1)、(period,,1、。,Xue
Per和Per隐花色素Cry包括Cry和的改变对生物钟基因表达及角膜上皮愈合也产生影响
23)、(cryptochrome,,1。
Cry一个反馈回路为细胞质内Clock和Bmal结合形小鼠暴露于持续光照或者持续黑暗环境后角膜生物
2)。:13d,
成异源二聚体进入细胞核内结合到Per和Cry基因上游钟基因ClockBmalPerReverbα表达显著下降导致角
,、1、2、-,
启动子上的从而激活Per和Cry等基因转录当膜再上皮化发生延迟以及炎症反应加剧最终角膜上皮修
E-box,。,
Per和Cry在胞质中达到一定水平可进入细胞核反馈抑复受到抑制生物钟基因已成为角膜上皮修复治疗中的
,。
制ClockBmal的转录活性另一个反馈回路中生物钟新靶点Reverbα的合成拮抗剂能增强Bmal在
-1。,。-SR82781
基因视黄酸受体相关的孤儿受体细胞中的表达糖尿病小鼠注射后小鼠角膜上皮
α(retinoicacidreceptor-,SR8278,
Rorα和孤核受体炎症反应减轻从而促进角膜上皮修复[18]
relatedorphanreceptorA,)(nuclear,。
Nrd/
receptorsubfamily1,11-)。,
Rora是一种正性调节因子其结合到Bmal基因启动子其特征性损害包括病理性眼压升高以及慢性进行性视
,1
区域Rora结合元件从而促网膜神经节细胞的变性和丢失青光眼与昼夜节律紊
RRE(RORAbindingelement),。
进Bmal的转录而Reverb积累则抑制Bmal的转录乱关系密切青光眼患者出现睡眠紊乱情绪障碍等
1,-1。:(1)、
随着PerCry和Reverb水平的降低将开始新一轮的转全身昼夜节律紊乱表现几率明显高于正常人群其原因
、-,,
录激活[5]图因此不同反馈回路之间的相互作用使可能在于青光眼患者神经节细胞的丢失影响了光线这
(1)。,,
机体生物钟形成近的节律性振荡进而调节机体的生一重要授时因子从视网膜到的传递从而使患者出
24h,SCN,
理生化和行为的昼夜节律现全身昼夜节律紊乱的表现[19-20]眼压血压眼灌
。;(2)、、
2眼部疾病的昼夜节律与生物钟基因注压及颅内压的波动均具有昼夜节律性大量研究已
。
哺乳动物的眼球包含一个完整的生物钟系统该系统证实眼压昼夜波动增加夜间血压及眼灌注压下降及夜
,、
可调节眼球重要的生理功能如神经递质的合成与释放间低颅内压是青光眼进展的重要危险因素[20-22]因此
,,。,
以及眼球多种参数的昼夜节律变化等[1]相关研究已表青光眼治疗应考虑患者昼夜紊乱特点以及降眼压药物
。
明生物钟基因异常可能会导致眼部疾病如Bmal敲除的特性予以个性化治疗等[23]研究褪黑素治疗
,。1,。Gubin
小鼠在衰老过程中出现角膜炎和白内障患病风险增加以晚期青光眼患者的疗效发现褪黑素不仅可改善视网膜
,,
及光感受器数量显著减少[6]Clock突变小鼠出现白内障神经节细胞功能还能调节患者的睡眠情绪障碍
。,、。
进展加快[7]Per突变小鼠表现为视网膜血管损伤[8]等[24]比较了曲伏前列素滴眼液以及选择性激光
。。Kiddee
角膜巩膜虹膜睫状体视网膜等组织中生物钟基因的节小梁成形术对原发性开角型青光眼和正常眼压性青光
、、、
律性振荡调控角膜厚度及上皮修复眼压脉络膜厚度及眼患者眼压波动的影响结果证实选择性激光小梁
,、、24h,
眼轴长度发生昼夜节律性变化各种原因导致的生物钟成形术降眼压作用在夜间显著而曲伏前列素滴眼液可
。,
417
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显著降低白天及夜间眼压且能更好地控制昼夜眼压深及眼轴延长等近视表现[40-41]此外巩膜软骨细胞合
。,
波动成蛋白聚糖是巩膜重塑眼轴延长的基础分离的雏鸡巩
。、。
正常明暗环境下眼压的昼夜节律性表现为白天低眼膜碎片仍可观察到个周期性节律振荡[42]提示巩膜中
,3,
压及夜间高眼压[25]眼压昼夜节律由中央和外周生物钟可能存在生物钟基因控制巩膜合成及主动重塑过程因
。//。
基因共同调控Cry缺陷Cry--Cry--小鼠及病此近视的发生发展与脉络膜厚度眼轴长度昼夜节律紊
。(12)SCN,、
变兔子的中央生物钟受损会导致眼压失去昼夜节律性并乱关系密切生物钟基因可能从影响视网膜功能多巴***
,,、
维持恒定[26]小鼠外周虹膜睫状体中生物钟基因合成及巩膜重塑等方面调控近视进展
24h。-。
BmalClockCryCryPer和Per呈昼夜表达变化其3小结
1、、1、2、12,
中Bmal和Clock表达与眼压呈负相关而CryCry综上所述目前的研究已提示生物钟基因参与多种眼
1,1、2、,
Per和Per基因与眼压遵循相似的表达变化趋势[27]外部疾病的病理生理过程但仍存在局限性大多数实
12。,:(1)
周生物钟调控眼压的机制尚不清楚推测可能是光照周期验研究对象是夜行啮齿类动物其活动休息节律与人类
,,/
生物钟基因增加房水分泌导致在黑暗早期眼压升高黑相反因此难以将动物研究结果直接应用于人类的临床活
,,,
暗周期内生物钟基因表达触发房水分泌减少导致白天眼动中生物钟基因调控眼科疾病的作用机制尚未完
,。(2)
压下降以此循环中央生物钟对外周虹膜睫状体生全清楚生物钟系统各基因作用关系复杂不同个体对进
,。SCN。,
物钟基因的调控作用依赖于糖皮质激素的介导肾上腺食光线等授时因子敏感度存在差异之后的研究尚需从
。、,
在调控下节律性分泌糖皮质激素与虹膜睫状体上多层次多角度更精准地揭示生物钟基因昼夜节律与疾病
SCN,、
糖皮质激素受体结合后促进PerPer转录活性[28]因之间的联系此外我国传统的中医药理论对昼夜节律也
,1、2。。,
此予以糖皮质激素可重置虹膜睫状体生物钟基因转录有广泛而深入的研究因此将中医学及现代时间医学相结
-,
翻译振荡环路从而引起小鼠夜间眼压升高而肾上腺切合有助于疾病的防治并拓展崭新学科交叉领域
,,,。
除小鼠的糖皮质激素分泌功能受损导致中央生物参考文献
,SCN
钟对外周生物钟调节作用消失进一步出现眼压昼夜节律etal
,1OstrinLA,JnawaliA,CarkeetA,.Twenty-fourhourocularand
受损[29]OphthalmicPhysiolOpt
。;39
(5):358-369
,NEnglJMed
均受昼夜节律调制[30]人眼的眼轴长度通常在中午最2AlladaR,.
。
长在晚上最短平均昼夜变化幅度为脉络膜2021;384(6):550-561
,,25~45μm,高铃刘玮叶剑内在光敏性视网膜神经节细胞的研究进展中
3,,..
厚度节律性为白天变薄及夜间增厚平均昼夜变化幅度华眼科杂志
,-
[9]雏鸡脉络膜厚度及眼轴长度的昼夜节律性特点2020;56(4):308312
30μm。:Frommoleculestonetwork.
与人类似[31]暴露于持续光照环境的雏鸡的眼轴昼夜节EurJNeurosci
。2020;51(1):194-216
律的消失进一步出现眼轴增长及屈光发育异常[32]
,。5Felder-SchmittbuhlMP,CalligaroH,Dkhissi-
等[32]研究发现雏鸡夜间暴露于光线其脉络膜ChronoPhysiology
retinalclockinmammals:roleinhealthanddisease.
Nickla2h,andTherapy
厚度和眼轴长度的昼夜节律即受到干扰进而出现近视进2017;7:33-45
,etal
展[32]因此光照的节律紊乱可能是脉络膜厚度和眼轴6BabaK,RibelaygaCP,MichaelIuvoneP,.TheRetinal
。,AdvExpMedBiol
;
,
照明包括电脑手机及电视屏幕的蓝光的大量使用可1074:345-350
(),J
[33]7BabaK,.
能是诱导近视发生发展的因素之一另外远视离焦BiolRhythms
。,2018;33(4):441-445
刺激也对脉络膜厚度及眼轴长度的昼夜节律产生影响etal.
。8BhatwadekarAD,YanY,QiX,Per2mutationrecapitulatesthe
等[34]连续予以受试者远视离焦刺激发Diabetes
Chakraborty12h,vascularphenotypeofdiabetesintheretinaandbonemarrow.
现人脉络膜厚度及眼轴长度昼夜变化幅度显著增加而此
,2013;62(1):273-282
变化在去除离焦刺激后第即恢复正常等[35]在etal.
2d。Nickla9ChakrabortyR,OstrinLA,NicklaDL,Circadianrhythms,
早晨予以雏鸡的远视离焦即出现眼轴长度和脉络膜OphthalmicPhysiolOpt
2h,refractivedevelopment,;38
厚度的昼夜节律异常从而促进眼球生长但在中午进行(3):217-245
,,
相同刺激则对雏鸡眼球的生长起抑制作用故该研究不建10BurfieldHJ,PatelNB,
,InvestOphthalmolVisSci
;59
。(12):5176-5187
除了脉络膜厚度及眼轴的昼夜节律之外生物钟基因何靖新林妍徐鹏洋等昼夜节律颠倒对小鼠角膜上皮创伤修
,11,,,.
调节下视网膜信号以及巩膜重塑的节律也与屈光发育密复的影响中华实验眼科杂志
.2019;37(7):514-520
切相关多巴***是视网膜重要的神经递质其在视网膜的etal.
。,12SongF,XueY,DongD,Insulinrestoresanalteredcorneal
合成具有昼夜节律白天释放量高夜间释放量低[36]户
epitheliumcircadianrhythminmicewithstreptozotocin-inducedtype1
,,。SciRep
外活动通过提高视网膜多巴***;6(1):1-9
etal
已被广泛认可但具体机制尚未达成共识研究已证实视13RosalesC,DemaurexN,LowellCA,.Neutrophils:TheirRolein
,。JImmunolRes
网膜多巴***;2016:1469780
1、、1、etal
CryPer和Per表达故该细胞中的生物钟基因可能在14RenDL,LiYJ,HuBB,.Melatoninregulatestherhythmic
2、12,JPinealRes
调控光线变化与多巴***;58(4):
,452-460
研究的价值[5,37]完整的视网膜内在生物钟是正视化的etal.
。15JiaoX,WuM,LuD,TranscriptionalProfilingofDailyPatterns
基础破坏视网膜生物钟可能会导致屈光发育异常[38-39]CurrEyeRes
,。ofmRNAExpressionintheC57BL/6JMouseCornea.
特异性敲除小鼠视网膜Bmal基因小鼠出现玻璃体腔加
1,2019;44(10):1054-1066
418
//
,,:
Tel[phone]**********EmailIJO.******@
::
刘鹏刘俊薛芸霞等扰乱昼夜节律对小鼠角膜创伤修复的影张罗丽瞿小妹褪黑素与形觉剥夺性近视的关系中华眼视光
16,,,.30,..
响中国病理生理杂志学与视觉科学杂志
.2015;31(3):499-5042017;19(8):509-512
etal.
17XueY,LiuP,WangH,ModulationofCircadianRhythms31NicklaDL,
InvestExp
.
OphthalmolVisSciEyeRes
2017;58(3):1865-18742016;146:189-195
宋方糖尿病小鼠角膜的昼夜节律及创伤修复暨南大学
18..201632NicklaDL,WildsoetC,

19GubinD,MalishevskayaТ,AstakhovY,Progressiveretinalrhythmsinocularlengthandchoroidalthicknessinchickeyes.
Res
ganglioncelllossinprimaryopen-angleglaucomaisassociatedwith1998;66(2):163-181
,,particularlyatnight,disrupts
ChronobiolIntPhilosTransRSocLond
2019;36(4):564-577humancircadianrhythmicity:isthataproblem?

20CiullaL,MoorthyM,MathewS,CircadianRhythmand2015;370(1667):20140120
JGlaucoma
Glaucoma:WhatdoWeKnow?2020;29(2):127-13234ChakrabortyR,ReadSA,
李浩吴志鸿眼灌注压波动与青光眼关系的研究进展中华眼OptomVisSci
21,..;90(11):
科杂志
2015;51(6):477-4801187-1198
.
22KaradagR,KoyunE,OzsoyI,Evaluationofthe24-hour35NicklaDL,JordanK,YangJ,Briefhyperopicdefocusorform
JFr

OphtalmolExpEyeRes
2019;42(7):739-745dependingonthetime-of-;161:
etal.
23GubinD,NeroevV,MalishevskayaT,Melatoninmiti