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结核分枝杆菌Mce4蛋白家族研究进展.pdf

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结核分枝杆菌Mce4蛋白家族研究进展.pdf

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结核分枝杆菌Mce4蛋白家族研究进展.pdf

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·综述·结核分枝杆菌蛋白家族研究进展‰枷以,‰緁吣年全球约有结核分枝杆菌竎俺“李璐躰琇“∥如а荆珺匝豇扎靑纪㈣’偶廷琛痵踟踣醝砂,咖孵锣,吼駈;衽棕阭吴托雅辰疫、摄取利用胆固醇的过程中至关重要。笔者综述了胁僮葑蛹癕鞍准易宓难芯拷梗员愣訫,靑扎倪;衽譺≠譮竹即渤,而咒硝倪,∞调控宿主免疫和转运胆固醇的作用“收呔蚼刎操纵子一、Σ僮葑幼槌杉肮δ箜夔量堕登瘗疸苤查;唬恢鲞筮堋诩皇曼堕:刘原园【摘要】由结核分枝杆菌引起的结核病自年以来一直位居单一传染性疾病死因之首。结核病流行的主要原因是由于结核分枝杆菌能在宿主细胞内长期休眠,对宿主防御和药物治疗具有很强的抵抗力。结核分枝杆菌的哺乳动物细胞入侵琈鞍准易逶谄淝窒拖赴诖婊钪衅鹱胖匾W饔茫琈蛋白家族有鰉卯操纵子卯嗦搿F渲校琺鞑僮葑蛹捌浔嗦氲腗鞍准易逶谟盏疾≡肭帧⒌骺厮拗髅白在结核分枝杆菌发病机制中的作用有更深入的认识。同时,也能为结核病的治疗提供潜在的新靶点。【关键词】分枝杆菌,结核;免疫蛋白质类;操纵子;综述文献魈【中图分类号】抛““衚儿如耙陨拘纲,瞳亚扎袒胢≠究踨船乱,巧≠删佗琀鲫碣譱盘撕婶瑀曲‰!佟氨保珺扎鋓御瞚训咖,韋他日鋐加。矗,巧倪T鷇依駉耍珺蒳礼遞船嬲晒,札掣鱯如礼礼月沂鑟篖"鬚,以:把荘纭蓿辪遚北忧鐉佟癴∞鼢佟瑀“縈≠啊癿≠“∞;拮琈腥菊万例,我国结核病患者数占全球总数的%,位居世界第二=岷瞬≈斡式系停劳雎式高,对公众健康构成巨大威胁。。且恢职诓≡菌,在代谢和复制活跃的阶段侵入宿主巨噬细胞后可进入长期休眠,以此来逃避宿主的免疫防御。一旦宿主的免疫压力减弱,闯嘶此眨指吹酱缓透粗苹钤镜慕锥蝃。械牟溉槎锵赴肭琈白家族由僮葑铀嗦耄谇窒拗骶奘上赴痛俳婊罟讨械淖饔弥鸾ケ恢厥印F渲蠱低尘哂及其编码蛋白功能的研究进展进行综述。甿卵操纵子组成:对结核分枝杆菌蜃榈完整序列进行分析,发现其有鰉皑操纵子,分别为拧癳““,屑觙,Yぁ俨韋奚鵬,譸。【】【.玎;开放科学试捶标识码的开放科学计划以二维码为入口,提供丰富的线上扩展功能,包括作者对论文背景的语音介绍、该研究的附加说明、与读者的交互问答、拓展学术圈等。读者“扫一扫”此二维码即可获得上述增值服务。基金项目:国家自然科学基金;北京市优秀人才槐本┦幸皆汗芾碇行亩蒲Э菩⒄怪心专项经费作者单位:叶窖е行模锥家娇拼笱Ц绞舯本┒医院/北京市儿科研究所耳鼻喉研究室,北京;锥家娇大学附属北京胸科医院细菌免疫室,北京;诿晒抛灾吻通辽市传染病医院结核病科,通辽通信作者:鲁洁,,甀Ⅵ.凇恳鯿﹜,琣硝,.;;口化“一/.
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一≯!猒鬫●—◆·◆·簟馠爿,0—啊癜簟ぁ猒■!猒r葛蔫一甿剃操纵子及编码蛋白:蟛僮葑泳哂个基甿删操纵子的表达调节:细胞内环境使结核分枝杆吭谠际虾烨蚓砌鰂叮磺疑镄畔⒀Х治霰砻鳎庑蚧蜃橹械乃写‵箜筮司碌卉植椋;;生旦錾喏塑』:尘;唬詉:盟篿硝“。每个操纵子主要由鰒鼗颉个基因组成一4送猓拱á驪僮葑酉掠蔚个基因“灯玦及川、以操纵子下游的龌分别为因【洹龆“坦仁莔操纵子的一部分,也是家族的成员,编码和蛋白,注释为“假想保守整合膜蛋白”,预测可能是岷虾,转运体,与脂代谢相关⋯。6鳰~分别编码鞍祝急辉げ庥肴肭炙拗飨赴蛑幌关∽。2僮葑佣嗵猿潭确治鲋蟹⑾郑琺2僮葑拥亩嗵性明显高于以操纵子,Ⅳ把和冖笸Р僮葑中多态性最高菌暴露于多种应激因素,包括缺氧、营养限制、氧化和酸性条件⋯。为了适应不利条件并持久存活,结核分枝杆菌对其基因表达进行调整,以便在恶劣的环境中生存啊Q芯糠现,在存在表面应激和细胞内氧气缺乏的情况下,耻垢分枝杆菌川趔操纵子启动子活性被上调了甹倍⋯。等“。。。研究也证实,在表面应力、缺氧以及在胆同醇的存在时,结核分枝杆菌Ⅲ“操纵子的启动子被诱导,且其所有基因都比在有氧培养条件下表达升高。此外,卅操纵子启动子区域显示出对肽基脯氨酰顺反异构酶墙岷朔种Ω司诘ü檀甲魑Nㄒ惶荚吹那榭鱿生存所必需的酢R陨涎芯恐っ髁巳毖鹾偷ü檀际怯跋旖核分枝杆菌州趔操纵子表达的重要因素。甅低吃诘ㄍ甲T酥械淖饔茫篗低潮蝗衔是重要的胆固醇转运系统。和认为放线菌是坏惚嗦氲囊恢中滦偷腁转运蛋白。随后等【时,B挤治鲋蟹现,在胆固醇和***酸的作用下,趔操纵子的表达上调了位点均与类固醇代谢基因连锁,而胆固醇是类固醇的一种。萠追⑾郑琈硝和Ⅳ掘突变体在有胆同醇培养基小的生长能力都严重受损,证明了和斡肓嗽际虾烨蜍侵械ü檀嫉纳闳。脖砻髁嗽际虾球菌的胆基因座可编码类固醇摄取系统。和也证明,可编码一个胆固醇输入系统,使结核分枝杆菌能够摄取和利用宿主膜的胆同醇以获得碳和能量。年,取狈⑾至薽牟僮葑拥娜笔б不崴鸷Τ垢分枝杆芮的胆固醇摄取,这一发现更加明确了蛋白也参与了耻垢分枝杆菌对胆固醇的转运。辏珿矿萠。。研究发现了携带Ⅲ趔操纵子上任一基因突变体的耻垢分枝杆芮在含胆固醇的培养基中无生长,且缺失的Ⅲ』蚓荒鼙怀芄阜种Ω司渌髍一操纵子中的同源基因所取代,推测系统可能是耻垢分枝杆菌中唯一的胆固醇主动转运系统。辏醒芯客ü勒勐蟛┪锢唇档桶呗碛闾迥谟卫氲ㄍ己椭行灾而有效抑制了海洋分枝杆菌的生长,而这一过程依赖于删硝操纵子杉貌僮葑邮侵嗬玫墓丶龆ㄒ蛩亍同年等【”⑾帜穹种Ω司苯岷搜侵操纵子的缺失诱导了甘油三酯的积累,也导致了菌落形态的改变,提示四操纵子可能与脂质利用以及细胞膜的结构相关。二、蛋白功能研究进展蛋白家族有龅鞍祝直鹗荵季哂蠱家族特征性的峁褂颉4送猓蚆还具有胆固醇摄取转运蛋白结构域⋯,提示与胆固醇转运功能相关。已有的相关研究报道多集中在人、个蛋白,现对其功能的最新研究进展进行综述。鞍闙蛋白由霭被嶙成“。蛋白稳定性研究证明十二烷基硫酸钠与较强的结合力,具有稳定淖饔胈I镄畔⒀г测表明,鞍撞唤鍪悄さ鞍祝液鯞细胞图岷朔种Ω司鶫㈨僮葑涌乱馔昂肁和靶腂、癪和啊ⅰ海。的亲和力⋯,而鳨鏓鶨琍
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白具有增强细菌毒力的免疫原性潜力。由于驟基因是箜夔蔓堕型迭痘盘查生旦筮唧韏塑』:瓒至;唬詉抗原表位和个赴乖砦⋯,属于免疫优势抗原,推测容易被免疫系统识别而产生相应的免疫应答。相互作用蛋白预测显示鞍字饕S隡、、蛋白协同发挥作用“,作用机制尚不清楚。配体结合研究表明羟基胆同醇作为配体与薪锨康慕岷锨缀土Γ兄谏杓芃的竞争性抑制剂“。此外,范ǔ芄阜种Ω司鶰免疫沉淀富集了彝ü庖吖渤恋碇な礛和嬖谙嗷プ,提示赡苄纬筛叨任榷的复合体或作为多蛋白转运复合体发挥作用⋯。甅蛋白的侵袭力和毒力:有研究表明,结核分枝杆菌鞍锥ㄎ挥诰逑赴诓糠郑诜侵虏⌒源蟪杆芮中表达的鞍资蛊淠芄唤氩⒋婊钣贖。胞和巨噬细胞内”U庋橹ち薓蛋白在细胞侵袭以及在巨噬细胞中存活的作用与嗨啤等蟹现鞍坠泶锏慕岷朔种Ω塑歉腥竞螅∈筇迥诘细菌载量升高近两倍,并具有早期疾病状况和肺部广泛的组织破坏和淋巴细胞浸润等病理改变。也有研究发现在泶锟傻贾掠虢岷朔种Ω司虏⌒韵喙氐难性脂邻苯二酚二霉菌酸酯土蛑,.增加【Ⅲ。这些都提示人蛋白对结核分枝杆菌的致病能力有一定影响。甅蛋白对宿主免疫的调控:有实验证实,重组牛分枝杆菌鞍卓缮系鞣闻菥奘上赴琢龌邓酪蜃觓,“⒂盏夹鸵谎趸:厦,和白细胞介素谋泶铩薄取毖芯恳卜⑾掷嗨结果,表达感染的重组牛分枝杆菌鞍紫灾系髁巨噬细胞,、蚑的水平。这提示鞍卓赡芡ü盏季奘上赴傺紫赴鬃哟佣影响机体对病原体的免疫反应。其中苌筛叻从性自由基一氧化氮琋的产生会抑制呼吸并诱导结核分枝杆菌的休眠“。推测鞍卓赡芡ü齆使结核分枝杆芮在宿主体内持久存活。最近的研究表明,结核分枝杆菌人蛋白可诱导巨噬细胞分泌一干扰素荆琁一丫却傺紫赴蜃覮⋯。其小能正向调节半胱氨酸蛋白酶的激活和牟佣盏鹕说贾戮奘上赴⑸蛲·“。因此,一方面,的呼吸抑制诱导结核分枝杆菌休眠,有利于结核分枝杆菌在宿主体内的持久存活;另一方面,鞍滓訲依赖的方式诱导巨噬细胞凋亡。这表明鞍子盏季奘上胞产生促炎细胞因子,与结核分枝杆菌保护性免疫反应的发展有关∽”⋯。最近有研究设计了一种能针对姆匆封闭核酸问隔体,能显著降低结核分枝杆菌感染的成骨细胞的细菌载量以及,姆置冢崾究勺魑脊柱结核治疗的研发方向”。甅蛋白介导结核分枝杆菌摄取利用胆固醇:等温滴定热法首次证实鞍子氲ㄍ荚谔逋饨岷希诮岷朔种Ω司⒉』碇猩闳±玫ㄍ嫉目赡作用提供了直接证据蚓。在胆固醇存在下,过表达人的结核分枝杆菌菌株的生长速度是其他菌株的叮っ芨行У乩玫ü檀肌薄5缇倒鄄斓焦泶慕岷朔种Ω司赴谠龊瘢湓蚩赡苁茄映さ游离脂质如R苹鄣较赴诘贾碌模鳳暮成途径是由鞍字欣嗨萍谆邮芮骰鞍琈奶囟ń峁褂虻骺乜й冢提示墙岷朔种Ω司赴赑鬯璐煌径的调节因子。而已经被汪实是致病性分枝杆菌具有的细胞壁毒力相关脂质””,这是鞍撞斡虢岷分枝杆菌致病过程的可能证据。以上证据表明,介导结核分枝杆菌摄取胆固醇的同时,在增强胞内存活期问的细胞壁强度和毒力中也具有令人信服的作用。鞍结核分枝杆芮的鞍子个氨基酸组成!埃但相关研究很少。有研究预测了鞍譓【⒌暮蜓”砦弧薄结核分枝杆菌的鞍子个氨基酸组成。“。在牛分枝杆菌弱毒株和超强毒株的差异转录组图谱分析中,证实碑谇慷局曛斜泶锷系鳌薄蛋白功能预测也是与脂质代谢相关,但还有待研究。此外,也预测了鞍椎腗Ⅱ⒀гげ釳蛋白为一种脂蛋白。。V鞍拙哂懈咝У拿庖咴裕跋煜忍旌突竦眯免疫反应S斜ǖ婪⑾郑7种Ω塑荕蛋白能够抑制牛肺泡巨噬细胞的活性,同时促使炎性细胞因子和,膍泶锷系鳎种苅的表达Ⅲ由此可推测鞍淄ü盏季奘上赴傺紫赴子从而影响机体对病原体的免疫反应。实验证明,在大肠杆菌中表达的重组鞍自谛∈筇迥谝⒘讼赴庖哂答,表现为明显提高赴鲋澈驮黾覶和胞因子的产生,从而诱导小鼠型保护性免疫应答;同时,组织病理学检查显示组织破坏增加啊浚砻鱉蛋在结核分枝杆菌感染后期表达的操纵子的一部分【“,因此认为鞍卓赡芡ü鹘谄涿庖哂Υ鸲诙锏募膊维持中发挥作用。还有研究提示,鞍卓赡鼙艽俳妇诰奘上赴械某志眯裕佣贾缕在被巨噬细胞吞噬后能够更好地存活”,但更有力的证据还有待进一步研究。此外,鞍滓脖恢っ魇浅芄阜枝杆菌吸收胆同醇所必需的”。结核分枝杆菌的鞍子个氨基酸组成,被
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蚴占“岣∞蘡“¨固醇的能力密切相关,但仍缺乏觯操纵子上的闎和璫等相关的研究。同时,僮葑蛹氨嗦氲鞍自诘ü研究。目前研究认为,撇僮葑颖嗦胍恢掷嗨频腁转瑂缱堕量盟韭送痘盘查簧鲞箜堋炎剐┷贵危;:预测在细菌脂质分解代谢中发挥着重要作用。白被认为是可能的外膜蛋白之一,它分泌在菌体外膜上,具有与分枝杆菌致病相关的重要功能。免疫电镜证实了其存在于分枝杆菌表面,并用结合试验鉴定了鞍的高活性结合肽,果发现,所有的均有抑制分枝杆菌进入肺泡上皮细胞和单核细胞来源的巨噬细胞的作用⋯。以上结果提示,鞍卓赡茉诜种Ω司亩玖透腥臼应中发挥了负性作用,其抑制侵袭宿主细胞的机制及意义有待进一步研究。此外,鞍滓脖恢っ魇浅芄阜种Ω菌吸收胆固醇所必需的三、展望在腥舅拗鞴讨校嚼丛蕉嗟南妇鞍妆槐ǖ能够调控宿主细胞信号或利用宿主促进自身存活,例如腞能够通过活化っ受体诱导字⑻寤罨佣促进巨噬细胞凋亡胡;腞芄话邢蛩拗髦酸代谢从而抑制炎症,促进细菌存活⋯。目前,研究认为腗鞍准易逡仓饕T诓斡氲骺厮拗髅庖摺⑷肭宿主细胞、介导胆固醇摄取中起着重要作用。尤其是摄取胆固醇并从中获得碳和能量对于结核分枝杆菌在宿主巨噬细胞内长期存活是必不可少的。结核分枝杆菌维持慢性感染的能力与其从宿主获取胆醇摄取以及发病机制方面是否存在更复杂或多重的功能仍未可知,对蛋白功能更整体全面的理解还有待进一步运蛋白的胆固醇摄取系统,但还不清楚为什么低潮经典的T说鞍仔枰U饷炊嗟牡鞍字省S腥巳衔U馐由于蛋白形成了一个复合体,在经典闳∽T蛋白中发挥底物结合蛋白的作用⋯。另外,越岷分枝杆菌进入细胞的抑制作用也需要进一步研究,这有望成为治疗结核感染的新方向。以往对于低车难芯烤窒抻诘ヒ坏鞍椎墓δ苎究,而不是以复合物形式表达的整个操纵子。若是对蛋白系统整体的生物学功能及其系统中各个蛋白的相互作用机制进行研究,则可能为理解蛋白在结核分枝杆菌发病机制中的作用提供新的视角,也可能为结核病的治疗提供一个新的靶点。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献刘原园:文章撰写;李璐和吴托雅:文献检索和筛选,文章校对;鲁洁:文章校对及修改,经费支持参考文献:.痗抬衍一...://Ⅵ.甦:./痝—..∞锥癿,現珽瑀,.—甦,珼篹一甦:./—琄甦:./.,甦:./...,,琫施讯癿甦:./,.篴:—一瓸甦:./.:.痡....∞施谩癿札譮./甶.:.,,.:.痡..,,痡..琘奘ヽ£癿≠“,齔如簂痯,,—:.痡...,../.∞缸:...甈£,瓠,,...琑—/琍谢∞.,,“辍“篴.,“,:琒诰蚮缸.,,琒—琀甈曙祝。
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