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年月
20224MedicalResearchandEducationApr.,2022
本文引用:位亚利,孙珵珵,王晓春血管拟态在乳腺癌中的研究进展[]医学研究与教育,
.J.
,()::·临床医学·
..
血管拟态在乳腺癌中的研究进展
位亚利,孙珵珵,王晓春
河北大学附属医院河北保定
(,071000)
摘要:血管拟态是一种特殊的血管生成模式其管样结构由肿瘤细胞而非传统的内皮细胞构成为肿瘤的生长侵
,,、
袭和转移提供营养近年来人们发现血管拟态与多种恶性肿瘤的预后侵袭转移和耐药性有关目前普遍认为
。,、、。
血管拟态和血管生成依赖于一些共同的机制而且也有人认为血管拟态的形成是导致抗血管生成药物产生耐药性的
。
原因之一现对目前对乳腺癌中血管拟态形成的机制包括相关的信号通路以及肿瘤干细胞上皮间质化和抗血管
。,、
生成治疗等研究成果做一综述并且将对血管拟态作为乳腺癌治疗靶点的意义以及未来的发展方向进行展望
,。
关键词:血管拟态乳腺癌肿瘤干细胞上皮间质化抗血管生成治疗
;;;;
DOI:.
中图分类号:文献标志码:文章编号:
R73A1674490X(2022)02001608
Advancesonvasculogenicmimicryinbreastcancer
WEIYali,SUNChengcheng,WANGXiaochun
(AffiliatedHospitalofHebeiUniversity,Baoding071000,China)
Abstract
:-
steadoftraditionalendothelialcells,andprovidesnutritionfortumorgrowth,
years,ithasbeenfoundthatvasculogenicmimicryisrelatedtotheprognosis,invasion,metastasisanddrugre-
oneofthereasonsleadingtothedevelopmentofresistancetoanti--
genicmimicryinbreastcancer,includingrelatedsignalingpathways,aswellastumorstemcells,epithelial
mesenchymalandantiangiogenesistherapy,
mimicryasatherapeutictargetforbreastcancerwillbeprospected.
Keywords
:vasculogenicmimicry;breastcancer;cancerstemcells;epithelial-mesenchymaltransition;antian-
giogenictherapy
乳腺癌占女性恶性肿瘤的首位据年全球癌症中心数据统计全球乳腺癌新发病人数高达
。2020,
万例超过了肺癌位居榜首[1]尽管如今对乳腺癌分子分型的理解越来越深入提供了更加精准
226,,。,
收稿日期
:20211217
第一作者位亚利女河北秦皇岛人医师在读硕士主要从事乳腺癌抗血管治疗研究
:(1995—),,,,,。
E-mail:*************@
通信作者王晓春男河北唐县人主任医师博士硕士生导师主要从事乳腺外科治疗研究
:(1973—),,,,,,。
E-mail:******@
16
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第期位亚利等血管拟态在乳腺癌中的研究进展年
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的个体化治疗来延长患者的生存期但是仍然有许多患者没有从中获益尤其是对于预防乳腺癌的复
,,
发及转移依旧没有行之有效的办法三阴性乳腺癌是最具挑战性的乳腺癌亚型该型乳腺癌缺乏雌激
。,
素受体孕激素受体作为治疗靶点容易复发和转移导致预后较差[2-3]因此在乳腺癌的预
、、HER2,,。
防和治疗中需要探索其侵袭和转移的机制将研究结果更好地应用于临床
,。
1血管拟态的生物学特性
肿瘤血管和肿瘤的生长转移和侵袭等有着密切的关系研究表明当实体肿瘤直径时
、。,<2mm,
可以通过扩散获得氧气和营养物质然而一旦超过这个体积实体肿瘤的中心就不能单纯通过扩散
。,,
获得足够的氧气和营养物质这一区域的肿瘤细胞就会暴露在缺氧的微环境中[4-5]为了满足肿瘤不断
,。
增殖的需要肿瘤细胞在缺氧的影响下会发生适应性改变从而向恶性程度更高的方向演变相关研
,,。
究表明随着肿瘤的不断生长肿瘤需要新的血管运输氧气和营养[6]近年来对于肿瘤血管的研究
,,。,
不断深入揭示了传统的肿瘤血管的生成途径[7]基于这一研究方向许多靶向药物已经投入到临床
,。,
使用但效果并不理想因此一些研究人员指出抑制经典途径可能激活了其他血管生成的过程[8]
,。,。
血管拟态是近年来发现的一种存在于多种恶性肿瘤的血管生成模式该发现为临床肿瘤治疗提供了新
,
的策略血管拟态是内皮血管形成的前体最早于年由等[9]在研究人眼葡萄膜黑色素瘤
。,1999Maniotis
中发现的一种不依赖于内皮细胞仅由肿瘤细胞和细胞外基质相互作用的肿
(extracellularmatrix,ECM)
瘤微环境模式这种网络状结构目前通过过碘酸雪夫氏染色阳性和等多种内皮细胞标志
,-CD31、CD34
物染色为阴性来鉴定随后在其他肿瘤中相继报道了血管拟态例如乳腺癌卵巢癌骨肉瘤胶
。,,、、、
质母细胞瘤和胆囊癌等[10-14]由于血管拟态中的微血管壁只有单层肿瘤细胞而没有内皮细胞作为屏障
。,
当肿瘤细胞释放蛋白酶以溶解之后它们就会直接暴露在血液中这样就促进了肿瘤细胞的转
ECM,,
移由此推测正是由于血管拟态的出现导致许多抗血管药物出现耐药性因此将抗血管生成与抑制血
。,
管拟态种治疗相结合可以最大程度抑制肿瘤血管化从而降低癌症转移和复发的概率
2,。
2血管拟态的发生机制
相关研究已经发现了调节血管拟态的几个因素其中包括缺氧诱导因子
,,1α(hypoxia-inducible
上皮钙粘着蛋白层粘连蛋白等相关分子
factor-1α,HIF-1α)、(epithelial-cadherin,E-cadherin)、5γ2,
但详细的调控机制不详[15]在内皮细胞中特异性表达主要作用是介导细胞之间相互黏附
。E-cadherin,,
稳定内皮细胞的连接作用于促红细胞生成素生成肝细胞受体
。E-cadherinA2(erythropoietin-producing
使其与相应的配体结合后磷酸化激活的激活进一步上
hepatocelluarA2,EphA2),,EphA2PI3K,PI3K
调基质金属蛋白酶的表达导致层粘连蛋白片段的裂解最
2(matrixmetalloproteinase,MMP2),5γ2,
终促进血管拟态的形成[16]在食管癌的细胞系中观察到抑制可以抑制血管拟态的形成并降
。,HIF1α,
低和层粘连蛋白的表达[17]
E-cadherin、EphA25γ2。
另一方面一些微小核糖核酸与血管拟态的调节具有相关性是非编码的
,(miRNA)。miRNA20-24
碱基的与共同作用控制基因的表达可以减少转录或阻止翻译在癌症研究中
RNA,mRNA,miRNA。,
已发现不同的可以调控原癌基因和抑癌基因[18]另外也可通过与特定基因相互作用来调
miRNA。miRNA
节血管拟态的形成例如通过在人神经胶质瘤细胞及其衍生的细胞系进行各种体内外实验证实了
;,
17
——
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与的表达呈负相关并且外源性抑制了血管拟态的发展降低了胶质瘤增殖
miR-141EphA2,miR-141,、
侵袭和迁移的能力进一步用荧光素酶实验鉴定其靶基因证实了是在胶质瘤细胞中的
。EphA2miR-141
直接靶点而是通过调控基因的表达进而影响细胞迁移侵袭的能力以及血管拟态的
,miR-141EphA2、
形成过程[19]由此可见连接着多条信号通路进而影响血管拟态的形成因此将有
,,EphA2,,,EphA2
望成为一个新的诊断及预后生物标志物和抗血管拟态治疗的靶点首尔女子大学生物科学系等[20]
。Lim
首次培养了种乳腺癌的细胞系发现通过调节的表达来调节肿瘤的侵袭性和血管拟态
7,miR-34aAXL
的形成等[21]证实了敲除可以抑制细胞系中血管拟态的形成此外他们利
。AnmiR-93MDA-MB-231,,
用基因芯片技术检测了在三阴性乳腺癌和相应的癌旁组织的差异表达结果显示的表达
miRNA,miR-93
在三阴性乳腺癌组织中明显上调进而利用生物信息技术对的靶基因进行分析证明这些靶基
。miR-93,
因均促进了肿瘤细胞的侵袭和迁移不难看出多种均可作用于相关的靶基因从而影响血管
。,miRNA,
拟态的形成
。
除了上述决定因素外血管拟态还与肿瘤干细胞的特性有关美国癌
,(cancerstemcells,CSCs)。
症协会将定义为一种具有自我更新能力和多向分化潜能肿瘤细胞类型[22]这类细胞在耐药中起着
CSCs,
至关重要的作用因为它们能够在常规治疗中存活下来从而导致肿瘤的转移和复发早在等
,,。Maniotis
人阐述血管拟态时他们就通过微阵列分析比较了高侵袭性和低侵袭性黑色素瘤细胞发现血管
,cDNA,
拟态在侵袭性黑色素瘤细胞表现出多能胚胎样基因型[23]由此推断与血管拟态的形成存在密切的
。CSCs
关系具有特定的标志物包括等[24]+-为乳腺
。CSCs,CD44、CD133、CD166、ALDH。CD44CD24CSCs
标志物细胞株通常侵袭性强同时细胞株中的比例远高于其他细胞
,MDA-MB-231,MDA-MB-231CSCs
株因此天津医科大学病理科团队在小鼠体内植入和种乳腺癌细胞株其中
。MDA-MB-231MCF-72,
细胞株中血管拟态的形成能力更强可以说明有可能参与了血管拟态的形成紧接
MDA-MB-231,CSCs。
着他们使用三维重建显示与血管拟态的空间关系又证实了直接参与三阴性乳腺癌中血管
CSCs,CSCs
拟态的形成[25]而后在一项包含例乳腺癌样本的研究中研究人员了解到细胞
。134,MDA-MB-231
+亚群表达更高水平的血管拟态的相关蛋白如和并能形成血管拟
CD133,E-cadherin、MMP2MMP9,
态再次证明+也和血管拟态的形成有关再后来等[26]对三阴性乳腺癌细胞系
,CD133CSCs。Liu
的研究显示经过荧光细胞分选术后+细胞在基质胶上明显形成血管拟态而
HCC1973/p53,,ALDH,
-细胞则不形成血管拟态以上实验通过不同的标志物从多角度说明可能参与了乳腺
ALDH。CSCsCSCs
癌中血管拟态的形成过程此外可能提供更多的与血管拟态相关的因子协同形成血管拟态例
。,CSCs,
如在一项体外研究中报道了超家族成员蛋白由表达以维持其干细胞样特性
,,TGF-βNodalCSCs,,
并通过信号通路促进血管拟态的形成[27-28]综上所述通过促进血管拟态相关基因表达
Smad2/3。,CSCs
和内皮样表型进而影响血管拟态形成而抑制的发生发展有可能成为未来抑制血管拟态形成的重
,CSCs
要研究方向
。
的其中一个重要特性就是细胞可塑性细胞可塑性是指细胞能够改变其表型以适应环境的能
CSCs。
力肿瘤微环境的各种成分控制着表型的转换有利于化疗耐药免疫逃逸肿瘤细胞侵袭和
。,CSCs,、、
转移的发生[29]这种表型的转换与上皮间质转化有着密切
。(epithelial-mesenchymaltransitions,EMT)
关系
。
指具有极性的上皮细胞去极性后转化为间质细胞该过程与胚胎发育组织重构炎性反应
EMT,、、
及肿瘤转移等多种病理生理过程有关[30]细胞可塑性最关键的机制之一就是发生时上皮
。EMT,EMT,
18
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细胞中的表达受到抑制导致上皮细胞由典型的多边形或鹅卵石形转变为纺锤形的间质细胞
E-cadherin,
形态迁移能力提高并可表达间质细胞相关标志物如神经钙黏蛋白波形蛋白和纤连蛋白等[30]
,,,、。
的激活导致细胞极性丧失细胞间连接破坏基底膜降解和细胞外基质重塑因此大量研究证明
EMT、、。,
赋予癌细胞更大的转移潜能这也就与血管拟态的形成有着密不可分的联系例如等[21]敲除
EMT,。An
后抑制了细胞系中血管拟态的形成在这过程中发现提高了上皮细胞标志物表达
miR-93MDA-MB-231,,
降低了间质细胞标志物表达提示可能通过促进血管拟态的形成另外受到多种
,miR-93EMT。,EMT
转录因子和等信号通路的调节这些转录因子促进的主要
Snail,ZEB、TwistTGF-β、Wnt、Notch。EMT
机制是通过抑制上皮细胞之间的连接所需基因的表达从而抑制肿瘤细胞的上皮表型增强其间充质特
、
性既然过程与血管拟态的形成有关系那么这些能够影响过程的转录因子势必也能够影响
。EMT,EMT
血管拟态的形成例如用诱导肺磷癌细胞发生经处理的细胞
。,TGF-β-1EMT。TGF-β-1SK-MES-1
表达增强经处理后上皮细胞表型血管拟态及迁移和侵袭能力增强重要的是在
Twist1。TGF-β-1,、。,
处理的细胞中基因敲除后细胞的表型逆转血管拟态标志物表达减少
TGF-β-1,Twist1,PSCCEMT,,
迁移和侵袭能力降低[32]从侧面说明将来有望成为抑制血管拟态形成和影响过程的重要靶
。Twist1EMT
点另一方面程序的激活使得肿瘤细胞获得特征[33]在永生化乳腺上皮细胞中
。,EMTCSCs。,SNAIL
的过表达增加了+-细胞的比例此外+-细胞显示出不同的形态在通过引
CD44CD24。,CD44CD24EMT。
入基因转化的细胞中也观察到了这种现象[34]许多研究也强调了与之间的密切
HER2/neu。EMTCSCs
关系因为在癌症治疗后表现出特点从而导致疾病复发和转移[35]例如三阴性乳腺癌中
,CSCsEMT,。
的由于其固有的间充质侵袭性表型表现出很强的分化能力[36]除此之外三阴性乳腺癌中的
CSCs,。,
具有细胞可塑性还可以表现出内皮细胞的形态并表达特定的标志物如从而有助于
CSCs,,E-cadherin,
形成血管拟态[26]不难看出的激活的增殖以及血管拟态的形成这三者之间相互作用错
。,EMT、CSCs、
综复杂共同影响肿瘤的侵袭和迁移而这之间详细的调控信号通路还有待进一步研究
,。。
3血管拟态与乳腺癌病理特征之间的关系
乳腺癌中血管拟态的存在与几种临床参数的预后有关在更高的淋巴结转移组且诺丁汉预后指数
,
较差的队列中血管拟态的发生率更高血管拟态与雌孕激素受体的
(Nottinghamprognosticindex,NPI),,
表达负相关另外三阴性乳腺癌中血管拟态的发生率明显高于非三阴性乳腺癌[37]除此之外一些研
,,。,
究还报告了调节乳腺癌中血管拟态过度表达的相关因素例如α和[38-41]
,HIF1、E-cadherinEphA2。
4血管拟态作为治疗目标
如上所述血管拟态的形成与诸多因素有关因此对于血管拟态的抑制性治疗可以针对以上任
,,,
何一个过程北京大学药学院团队人员[42]对侵袭性人乳腺癌细胞和裸鼠
。MDA-MB-435SMDA-MB-435S
移植瘤进行了研究证明了用表阿霉素和塞来昔布纳米靶向脂质体可以杀伤乳腺癌细胞并抑制血管拟
,
态形成体外实验结果表明靶向脂质体具有较强的跨细胞和跨核膜转运能力能够穿透和破坏浸润
,,,
性乳腺癌细胞通过激活凋亡蛋白酶启动细胞凋亡并通过下调侵袭性乳腺癌细胞的蛋白水平如
,,,
和等来破坏血管拟态的形成过程次年该团队又构建了靶向分子
MMP9、E-cadherin、EphA2HIF1α。,
修饰的功能性长春新碱加达沙替尼脂质体察觉到该种脂质体具有相同的作用此外这种脂质体的
,,,
使用使裸鼠异种移植瘤的体积明显减小了[43]双二甲氧基苯甲酰基α,α海藻糖
。6,6′-(2,3-)-D-[6,6′-
α,α具有多种抗肿瘤侵袭和转移的活性有研究表明
bis(2,3-dimethoxybenzyloxy)-D-trehalose,DMBT],
19
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通过抑制α信号通路抑制缺氧诱导的血管拟态形成[44]除此之外某些
DMBTHIF1/VE-cadherin/MMPs。,
中药也能够通过抑制血管拟态形成从而达到抗肿瘤生长的作用例如马钱***是从马钱科马钱子中提
。
取的一种传统中草药曾经在多种肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性在三阴性乳腺癌细胞系
,。MDA-MB-231
中高浓度的马钱***在诱导细胞凋亡的过程中对细胞增殖有剂量依赖性的抑制作用进一步研究表
,。
明马钱***在抑制血管拟态形成时同样呈剂量依赖性可能是通过下调等相关
,,EphA2/MMP9/MMP2
蛋白抑制血管拟态形成[45]
。
另一方面也有人提出抑制肿瘤血管形成的最佳策略是同时抑制血管生成和血管拟态的形成贝
,。
伐单抗曾经是美国批准上市的一种血管生成抑制剂通过与结合并阻断其活性而起作用
FDA,VEGF。
这在肿瘤的靶向治疗中有显著的抑制肿瘤血管形成效果但是容易产生耐药性并且不良反应较多
,,,
在实际临床应用中效果较差[46]大多数血管生成抑制剂都易产生耐药性但是由于抗血管生成耐药
。,,
性不是由遗传因素引起的是可以逆转的耐药机制包括血管生成肿瘤血管保护肿瘤细胞侵袭性
,。、、
增加以及血管拟态形成促进肿瘤转移等[47]目前主要的耐药机制是当抗血管生成药物应用时会代偿性
。
地促进血管拟态的形成而这种血管拟态增殖后不但会产生耐药性还会加剧肿瘤的侵袭和转移而
,,。
近年来研究人员也开发了一些能够抗血管生成同时抗血管拟态形成的药物例如上海医药卫生大学药
。
学院团队人员利用杂交瘤技术和抗体人源化技术产生特异性针对的抗体是
Fzd7SHH002-hu1。Fzd7
信号传导的关键受体蛋白通过一系列体内外研究证明通过阻断
Wnt/β-catenin,,SHH002-hu1Wnt/β-
信号抑制三阴性乳腺癌的生长此外当与贝伐单抗联合使用时通过阻断
catenin。,,SHH002-hu1Wnt/β-
信号通路逆转了由贝伐单抗产生的缺氧诱导的三阴性乳腺癌的增加通过减少血管拟态的
cateninCSCs,
形成阻止了贝伐单抗诱导的血管生成反弹并且能够抑制α的转录活性和缺氧相关蛋白的表达
,HIF1,
揭示了增强适应缺氧的能力[48]褪黑素本来是可以诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细
SHH002-hu1TNBC。
胞转移的一种氨基酸衍生物[49]复旦大学上海医学院妇产科团队曾经报道了褪黑素可以选择性抑制缺
。
氧条件下血管内皮生长因子的释放和活性氧的产生来抑制血管形成[50]不久等[51]进一步证
。,Maroufi
明褪黑素通过影响血管拟态结构和形成中的重要分子预防血管拟态的形成因此单单对抗经典
EMT。,
的血管生成过程是远远不够的由于血管拟态的特殊性传统的抗血管药物无法阻断血管拟态继续给
,,
肿瘤组织输送新鲜的血液和营养必须双管齐下将抗血管生成治疗和抗血管拟态治疗联合起来才能
,,
取得令人满意的效果
。
5不足与展望
综上所述血管拟态作为一种全新的肿瘤微循环模式受到人们的关注并且与乳腺癌的临床预后
,,
及肿瘤的侵袭转移有密切关系而血管拟态的形成机制较为复杂与多种信号通路等
、。,、CSCs、EMT
过程有着密切联系然而具体机制尚需进一步探索靶向形成血管拟态过程中的关键蛋白能够从根源
,。
上抑制血管拟态的形成从而抑制乳腺癌尤其是三阴性乳腺癌的转移和侵袭临床上许多抗血管药物
,。
治疗效果不理想可能与血管拟态的形成有关虽然现有的研究表明多种天然化学物质及一些靶向药物
。
能够抑制血管拟态的形成但具体的作用形式及作用机制还需要进一步探究未来抗血管生成同时抗
,。
血管拟态治疗将有望成为乳腺癌治疗的新方向
。
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