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年月
·363·
·综述·
铁死亡研究进展与恶性肿瘤治疗
虞晶晶(综述),穆丹,朱庆丰*(审校)
安庆师范大学生命科学学院综合教研室安徽安庆
(,246133)
[摘要]铁死亡是一种铁依赖性的区别于细胞凋亡细胞坏死细胞自噬的新型细胞程序性死亡方式铁死
、、。
亡的发生伴随着铁依赖的脂质过氧化受到细胞内多条代谢通路的调控包括氧化还原稳态铁平衡线粒体活性
,,、、
以及脂代谢氨基酸代谢和糖代谢铁死亡在抑制肿瘤发生发展过程中扮演着重要的角色本文将对近期国内外
、。,
关于铁死亡机制和抑制肿瘤的研究进展进行总结
。
[关键词]铁死亡肿瘤治疗
;;doi:.1007-
[中图分类号][文献标志码][文章编号]
-3205(2022)03-0363-05
铁死亡是近年来发现的一种新的死亡方式铁细胞死亡最终在年将这种死亡方式命名为
,。2012,
死亡的发生往往是由于细胞内活性氧铁死亡这是一种铁依赖性的与凋亡程序性坏死
(reactive,,、
的积累还原性谷胱甘肽等完全不同的死亡方式往往伴随着脂质的积
oxygenspecies,ROS),,ROS
的耗竭最终导致铁依赖的多不累并且发现的靶点是胱氨酸谷氨酸反向
(glutathione,GSH),,erastin/
饱和脂肪酸氧转运体能抑制胱氨酸摄取降低细胞内还
(polyunsaturatedfattyacid,PUFA),erastin,
化脂质过氧化会破坏质膜结构致使细胞死亡[1]原性谷胱甘肽的合成[5]
,,。。
癌症是除了心血管疾病外致死率最高的疾病癌症在年等[6]发现了另一个重要的调
,2014,Yang
的发生必定伴随着原癌基因的活化和抑癌基因的失节蛋白谷胱甘肽过氧化物酶
4(glutathione
活[2]调控铁死亡的基因经常发生突变使得肿瘤是细胞内产生还原性
。,peroxidase4,GPX4),GPX4
对铁死亡更敏感肿瘤细胞中原癌基因的活化会导谷胱甘肽抵抗铁死亡的关键分子在年
。。2017Doll
致的积累肿瘤细胞为了抵抗过高的会等[7]鉴定了乙酰辅酶合成酶长链家族成员
ROS,ROS,A4
提高细胞的抗氧化能力[3]如果干预肿瘤细胞内的
。(acy-lCoAsynthetaselong-chainfamilymember4,
氧化还原平衡很可能会发生铁死亡达到治疗肿瘤在铁死亡中的重要作用是合成多
,,ACSL4),ACSL4
的目的[4]不饱和脂肪酸的关键酶决定了细胞对铁死亡的敏
。,
感度随后在年又发现了铁死亡抑制蛋白在
1铁死亡发现。2019,
抵抗铁死亡中的作用[8]近年又有了很多新的突
。2
铁死亡的第一次发现是在年当时筛选能破性的发现年等[9]发现铁死亡可
2003,,2020,Riegman
够杀伤大鼠肉瘤突变肿瘤细胞以在细胞之间传播图最新的研究又发现在小
(ratsarcoma,Ras)(1)。
的小分子药物时找到了一种新型的药物鼠体内淋巴中的油酸会保护转移的黑色素瘤细胞
,erastin,,
能够使细胞很快死亡并且这是一种与凋免于铁死亡[10]铁死亡的研究进展十分迅速近年
erastin,。,
亡程序性坏死等完全不同的死亡方式但是当时来随着技术的发展和成熟基于全基
、。CRISPR-Cas9,
并没有找到的靶点随后在年又发因组的筛选对于发现铁死亡中的重
erastin。2008,CRISPR-Cas9
现了其他药物和也能导致同样的肿瘤要基因提供了极大帮助其他一些关键节点分子也
RSL3RSL5,
逐渐被鉴定出来[11]
。
收稿日期
[]2021-04-28
基金项目国家自然科学基金项目安徽省高校优
[](31800316);
秀青年人才支持计划项目
(gxyq2018034)
作者简介虞晶晶女安徽望江人安庆师范大学生
[](1995-),,,
命科学学院医学硕士研究生从事生物学研究
,。
通信作者
*万方数据。E-mail:******@
河北医科大学学报第卷第期
·364·433
图1铁死亡发现历程
自由基造成氧化损伤另外铁可以提高脂氧合酶
2铁死亡特征,。,
和脯氨酸羟化酶的活性[1]产生铁死亡的另一个生
,
、:(1)。
轻微的染色质凝集和细胞肿胀与细胞凋亡程序细胞中的脂肪酸包括饱和脂肪酸单不饱和脂
。、、
性坏死细胞自噬不同的是铁死亡细胞在电子显微肪酸
、,(monounsaturatedfattyacid,MUFA)、
镜下能观察到线粒体异常如线粒体凝集或肿胀膜其中是细胞膜磷脂的重要组成成
,、PUFA,PUFA
密度增加嵴减少或缺失以及线粒体外膜破裂这些分在的攻击和脂氧合酶的作用下产
、,,PUFAROS
特征已经是作为检测铁死亡发生的重要标志[5,11]生脂质过氧化物发生断裂和缩短并释放一些小的
。,,
ROS4-,、
亡方式有个重要的标志铁积累和脂质过氧化细胞死亡这也是检测铁死亡发生的重要依据[12]
,2:。。。
细胞中积累的2+通过芬顿反应产生额外的羟基
Fe
表1铁死亡与凋亡、程序性坏死和自噬比较
铁死亡凋亡程序性坏死自噬
形态学特征质膜破裂轻微的染色质凝细胞和核皱缩染色体凝质膜破裂细胞质和细胞器细胞膜和核完整会形成
、,,。
集和细胞肿胀线粒体凝集细胞骨架崩解形成凋发生明显肿胀轻微的染色双层膜结构的自噬溶酶体
。,,,,
集或肿胀膜密度增加嵴亡小体线粒体结构不会体凝集细胞组分释放到降解自身不需要的细胞器
,,。。
减少或缺失发生明显变化微环境中和蛋白维持生存
生物学特征铁聚集和脂质过氧化片段化细胞内容物水平下降释放的组
DNA,ATP,溶酶体活性明显增加
不会释放到外部分引起炎症反应
关键调控基因
GPX4,TFR1,SLC7A11,Caspase,Bc-l2,Bax,P53,RIP1,RIP3ATG5,ATG7,LC3,Beclin-
NRF2,P53,HSPB1,Fas1,TFEB
ACSL4,FSP1
谷胱甘肽过氧化物酶转铁蛋白受体溶质载体家族成员核因子相关因子热休克蛋白
GPX4:4;TFR1:1;SLC7A11:711;NRF2:E22;HSPB1:
酰基辅酶合成酶长链家族成员铁死亡抑制蛋白含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶淋巴细胞瘤
β-1;ACSL4:A4;FSP1:1;Caspase:;Bc-l2:B
相关的凋亡调节因子受体相互作用蛋白受体相互作用蛋白自噬相关蛋白自噬相关蛋白
2;Bax:Bc-l2x;RIP1:1;RIP3:3;ATG5:5;ATG7:7;
微管相关蛋白轻链转录因子
LC3:13;TFEB:EB
和索拉非尼能通过抑制来诱导铁
3铁死亡调控机制erastinSystemXc-
死亡[13]最近的文献表明蛋白也可以抑制
。P53
SystemXc-SystemXc-SystemXc-,,
泛分布在磷脂双分子层膜上的氨基酸转运蛋白主致细胞对铁死亡敏感[14]
,。
要包含个亚基和抑制铁死亡在所有的谷胱甘肽过氧
2SLC7A11SLC3A2。SystemXc-
负责将胱氨酸转运进入细胞同时将等量的谷氨酸GPX4
,化物酶家族中在铁死亡的调控过程中占据
,GPX4
转运出细胞胱氨酸进入细胞后被还原形成个半着最重要的位置同时也是调控铁死亡最关键的一
。2,
胱氨酸半胱氨酸是合成还原性谷胱甘肽
,环利用将过氧化的脂质还原为相应
的原料通过谷胱甘肽过。GPX4GSH
(glutathione,GSH),GSH的醇类抑制会诱导铁死亡发生如
氧化物酶降低细胞内的和脂质过氧化抑制。GPX4,RSL3
ROS。及相关的衍生药物敲低或者在表达
的活性会降低胱氨酸吸收和还原性谷胱。GPX4GPX4
SystemXc-水平较低的细胞中对铁死亡也更加敏感[6]另外
甘肽合成最终导致氧化损伤和铁死亡经典的,。,
万方数据,。是人体中个硒蛋白之一发挥催化
GPX425,GPX4
河北医科大学学报第卷第期
433·365·
,GPX4ROSROS
达水平[15]-过氧化氢和羟自由基
。(O2·)、(H2O2)(·OH)。
ATP,
看出铁死亡的发生依赖铁元素首先铁元素可以递过程发生电子渗漏或者通过细胞膜上的
,。,NADPH
推动芬顿反应的进行催化过氧化氢产生羟自由基氧化酶产生超氧阴离子超氧阴离子在超氧化物歧
,。,
然后在受到抑制的情况下羟自由基攻击多化酶的作用下形成被铁等金属元素催
GPX4,H2O2,H2O2
不饱和脂肪酸产生过氧化的脂质过氧化的脂质又化产生羟自由基诱导脂质过氧化导致铁死亡图
,,(
可以在铁的催化作用下产生新的自由基导致链式[17]
,2)。
反应进行促进脂质过氧化的进一步传播[16]在肿瘤细胞中由于原癌基因的活化细胞会产
,。,,
在体内小肠吸收和红细胞裂解产生的2+首生而且肿瘤细胞快速增殖需要大量的营养
,FeROS。
先被铜蓝蛋白氧化为3+3+可以结合细胞膜上物质和能量细胞会发生代谢重编程线粒体功能异
Fe,Fe,,
的转铁蛋白形成的复合物又被细胞膜上的转铁蛋常也会产生较多的有研究表明一定程度的
,,ROS。
白受体识别并帮助能够传导增殖信号促进肿瘤发生发展[18]
1(transferrinreceptor-1,TFR1)ROS,。
其内吞进入细胞内细胞内的3+在金属还原酶但是过高的也会导致细胞死亡因此肿瘤细胞
。FeROS,
家族的作用下被还原成为2+2+一方面以游需要提高其抗氧化水平来维持氧化还原平衡有效
3Fe,Fe。
离的铁离子形式构成细胞内的铁池另一方面也可地促进肿瘤细胞发生铁死亡主要包括种方法一
,2:
以储存在铁蛋白中发挥广泛的作用因此如果干种方法是增加产生如一些传统的化疗药物
,。,ROS,
扰的表达可以显著降低细胞内的铁离子浓***尿嘧啶奥利沙铂和紫杉醇等另一种是降低
TFR1,5-、。
度抑制铁死亡然而血红素加氧酶肿瘤细胞内抗氧化能力如抑制肿瘤细胞内抗氧化
,。,1(heme,
催化血红素降解产生游离的的核因子相关转录因子
oxygenase-1,HO-1)E2(nuclearfactorE2-
铁的过表达能够加速诱导的铁[4]
,HO-1erastinrelatedfactor2,NRF2)。
死亡
。
图2铁死亡调控机制
为能促进铁死亡从而抑制肿瘤增殖可以下调
4铁死亡与恶性肿瘤治疗,p53
转运蛋白的表达水平来促进铁死亡但
SystemXc-。
肿瘤抑制因子如可以调控肿瘤细胞铁死亡是肿瘤中往往发生突变当的
p53p53,p53K117,K161
的发生此外已经有许多批准的用于肿瘤和发生突变时会丧失对铁死亡的促
。,FDAK162,p53
治疗的小分子临床药物被发现能活化铁死亡并且进[14]
,。
殖最重要的是发现铁死亡可以有效杀伤一些化疗铁死亡发生的不同方式将药物分成种类型第
。4。1
抵抗的肿瘤[19]类降低水平第类直接抑制第
。:GSH;2:GPX4;3
p53p53:GPX4CoQ10;4:
因肿瘤细胞中突变频率最高的基因大约有脂质过氧化表
,,50%(2)。
p53。p531
要包括细胞周期阻滞促进凋亡衰老调控细胞代氧化系统会使它们更容易受到氧化损伤和细胞死
,、,
谢抑制细胞异常增殖[20]野生型的主要被认亡抗氧化的被认为是肿瘤细胞的阿喀琉斯
,万方数据。p53,GSH“
河北医科大学学报第卷第期
·366·433
之踵细胞内合成原料的胱氨酸来源主要后肿瘤细胞有补偿通路来提供抗氧化能
”。GSHsystemXc-
有和转硫作用而在部分肿瘤中转硫力此时直接靶向的第类和第类抑制剂
systemXc-。,。GPX423
作用通路会因为突变或表观修饰而失活此时肿瘤成为更好的抑制肿瘤的策略[19]是用的最多
,。RSL3
细胞高度依赖于来摄取胱氨酸的抑制剂在纤维肉瘤和众多细胞模型中能
systemXc-,GPX4,
的抑制剂可以发挥促进铁死亡抑制肿瘤显著诱导铁死亡发生[6]可以抑制神
systemXc-。WithaferinA
的作用[21]在第一类铁死亡诱导剂中在宫经母细胞瘤增殖可以抑制弥散性大
。,erastin,altretamineB
颈癌和卵巢癌中都有很好地抑制肿瘤的作用另外细胞淋巴瘤和骨肉瘤增殖[23]
。。
2erastinpiperazineerastin4,
在纤维肉瘤和淋巴瘤模型中瘤细胞对铁有更高的需求被称为肿瘤细胞的铁成
imidazoleketoneerastin,“
也有很好的作用[6,22]批准的的另瘾这使肿瘤细胞更容易在提高铁水平时发生铁死
。FDAsystemXc-”,
一种抑制剂本身是用于治疗关节炎亡比如肾癌中富含铁的肿瘤微环境促进肿瘤细
sulfasalazine,。,
现在发现也可以抑制淋巴瘤胰腺癌和肺癌的增殖胞发生铁死亡[21]除了可以抑制
、。。withaferinA
另外一种老药索拉非尼也被提出可以抑制外也能通过降解血红素提高铁的含量诱导
GPX4,
诱导铁死亡铁死亡同样能够抑制和氧化三价铁
systemXc-。,FINO2GPX4
[23-24]此外一些搭载
23。,
中抑制并不能发挥作用可能因为这些铁的纳米材料也能够诱导肿瘤发生铁死亡[25]
systemXc-,。
肿瘤并不依赖来合成或是在抑制
systemXc-GSH,
表2铁死亡诱导剂
药物复合物机制实验模型
/
抑制干扰胱氨酸摄取
ErastinsystemXc-,,人宫颈癌细胞人卵巢癌细胞
降低提高脂质过氧化水平Hela,COV362
GSH,
人永生化皮肤组织细胞
PiperazineerastinBJeLR
人纤维肉瘤细胞和裸鼠移植瘤模型小鼠淋巴瘤模型
ImidazoleketoneerastinHT-1080,
大鼠淋巴瘤细胞人小细胞肺癌细胞和
SulfasalazineNb2-SFJCD1,NCI-H69
病人来源的肺癌异种移植模型
NCI-H82,
人永生化皮肤组织细胞人纤维肉瘤细胞
SorafenibBJeLR,HT-1080
结合活性位点的半胱氨酸人纤维肉瘤细胞和裸鼠移植瘤模型人骨肉瘤细胞
RSL3GPX4,HT-1080,
抑制活性人永生化皮肤组织细胞
GPX4U2OS,BJeLR
抑制活性降解血红素提高人神经母细胞瘤细胞和
WithaferinAGPX4,IMR-32SK-N-SH
铁的含量
抑制活性人弥散性大细胞淋巴瘤和人骨肉瘤细胞
altretamineGPX4BOCI-LY3OCI-LY7,
U2OS
抑制和氧化三价铁人纤维肉瘤细胞人永生化皮肤组织细胞
FINO2GPX4HT-1080,BJeLR
荧光探针检测细胞是否发生脂质过氧化另一种方
5总结与展望。
法是加铁死亡抑制剂观察细胞死亡是否减少如果
,
铁死亡是一种独特的细胞死亡方式它将细胞死亡减少则认为发生的细胞死亡是铁死亡但是这
,。
代谢中不同元素聚集在一起包括铁硒氨基酸脂种方法都有明显的不足电镜观察和检测脂质过
,、、、2,
类和氧化还原稳态随着铁死亡研究的进展开始氧化都十分繁琐并且难以普及铁死亡抑制剂则不
。,,
认识到其在广泛的生物过程中起着重要作用包括够直接不完全令人信服而且这种方法无法在体
,,,2
正常生理和多种病理情况下许多证据表明铁死内检测铁死亡如果能够找到直接的铁死亡标志
。,。
亡能够抑制肿瘤增殖[1]利用铁死亡抑制增殖在针物并且易于检测那么对于铁死亡的研究进一步发
。,,
对化疗抵抗的肿瘤中发挥了很好的效果很多展将是极大的提高目前还在推进使用的方法是用
。。
批准的小分子药物包括阿替拉***索拉非尼和探针检测铁的含量或者用抗体检测一些能调控铁死
FDA、
纳米药物在诱导铁死亡抑制肿瘤方面表现出了良好亡发生的重要节点蛋白包括转铁蛋白受体和谷
,1
的前景[26]虽然对铁死亡的研究越来越深入但仍胱甘肽过氧化物酶以及脂质过氧化释放的小的
。,4,
然存在几点尚未清楚的地方值得继续探究第一脂肪族产物羟基烯醛等第二对铁死亡深入机
。,4-。,
如何定义细胞发生铁死亡目前常用的方法是通过制的探究找不到通用的广为接受的铁死亡标志
。。
电镜直接万方数据观察细胞的线粒体形态以及利用质谱和物很大一部分是因为对铁死亡机制的不完全了解
,,。
虞晶晶等铁死亡研究进展与恶性肿瘤治疗
·367·
比如在进行到哪一步后铁死亡将不可停止和逆转
,[11]YanHF,ZouT,TuoQZ,:mechanismsand
以及细胞最终死亡的机制等铁死亡机制的深入探[],,
。
究将会对铁死亡在临床上的应用发挥重要的作用(1):49.
,。余增黄承浩脂质代谢调节肿瘤细胞铁死亡研究进展生
[12],.[J].
第三在临床前和临床治疗肿瘤环境中铁死亡诱导命科学
,,,2020,32(7):738-745.
的特异性是什么如何控制潜在的不良影响肿瘤
??[13]CaoJY,[J].CellMol
的基因突变能多大程度上影响铁死亡的敏感性肿
?LifeSci,2016,73(11/12):2195-2209.
瘤细胞的表观修饰对调控铁死亡有何作用肿瘤免[],,,
?-mediated
疫治疗与铁死亡是否能相互协同纳米材料在铁死activityduringtumoursuppression[J].Nature,2015,520
?
亡治疗肿瘤中具体能发挥多大的作用等(7545):57-62.
。[],,,
,,GPX4isrequiredtopreventhydroperoxide-induced
临床上的应用也越来越重要随着更多现象的发现
。ferroptosis[J].Cell,2018,172(3):409-422,e21.
和机制的深入探究这种与凋亡细胞程序性坏死和
,、[16]ConradM,[J].
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在教科书上[17]:five
。
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本文编辑赵丽洁
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