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雄激素受体作为三阴性乳腺癌放疗抵抗的介质和生物标志物的临床研究.pdf

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1646202264411 HebeiMedicalJournal,2022,
.1002-
:··
雄激素受体作为三阴性乳腺癌放疗抵抗的介质和
生物标志物的临床研究
赖寒陆持双郭宏穆庆交

【摘要】目的探讨雄激素受体(,)作为三阴性乳腺癌放疗抵抗的介质和生物标志物的临
androgenreceptorAR
床研究。方法选取年月至年月就诊例三阴性乳腺癌患者,均接受早期乳腺癌治疗手术。术后
20**********
根据实际情况,患者进行放射和非放射辅助治疗,并分为非放疗组(n)和放疗组(n)。统计患者一般资料(年
=18=62
龄,身高体重,肿瘤大小、家族肿瘤得病史),并在定期门诊处得到所有患者的复查结果(年内),计算复发率和生存
2
率。免疫组织化学分析检测表达阳性率。多因素回归分析三阴性乳腺癌患者复发率。结果组患者
ARLogistic 2
年龄、、肿瘤大小、饮酒及吸烟和肿瘤家族史一般资料比较差异无统计学意义(P)。放疗组较非放疗组肿瘤
BMI>
中的表达阳性率升高(P)。与非放疗组(,)相比,放疗组高表达复发率()增
AR<%%%
加,低表达复发率()降低(P)。与非放疗组(,)相比,放疗组高表达生存率
%<%%AR
()降低,低表达生存率()增加(P)。组织学分级、淋巴结状态和状态与之相关(P
%%<<
),越高、居住地条件越差以及文化程度越低,皮损严重程度越高,而年龄、肿瘤大小和肿瘤家族史与复发情

况差异无统计学意义(P)。结论可作为三阴性乳腺癌放疗抵抗的介质和生物标志物,放疗降低表达
> ARAR
可以提高患者的生存率,降低复发率。
【关键词】三阴性乳腺癌;雄激素受体;放疗;生物标志物

【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】()
A 1002-7386202211-1646-04
Clinicalstudyofandrogenreceptorasamediatorandbiomarkerofradiotherapyresistanceintreatmentoftriple-
negativebreastcancerLAIHan,LUChishuang,GUOHong,,QiannanPeople’sHospital,

Guizhou,Qiannan,China
558000
【Abstract】Objective()
ToinvestigatetheeffectsofandrogenreceptorARasamediatorandbiomarkerof
Methods
radiotherapyresistanceintreatmentoftriple-negativebreastcancer. Eightypatientswithtriple-negativebreast
,
cancerwhoweretreatedbysurgeryinourhospitalfromJanuary2016toDecember2018wereenrolledinthestudywhowere
(n)(n)(,
dividedintoradiotherapygroup=18andnon-radiotherapygroup=
,,),(),
weighttumorsizefamilytumorhistoryandre-examinationresultswithintwoyearsrelapserateandsurvivalratewere
,

Results
Logisticregressionanalysiswasperfomedtoanalyzetherecurrencerateofpatients. Therewerenosignificant
,,,,
differencesingeneralinformationincludingageBMItumorsizedrinkingandsmokingandtumorfamilyhistorybetweenthe
(P),
twogroups>%whichwassignificantlyhigherthanthat
()(P)()
%innon-radiotherapygroup<%inradiotherapygroupwithhighAR
(),,
%innon-radiotherapygroupwithhighARexpressionmoreoverwhich
inradiotherapygroupwithlowARexpressionwassignificantlylowerthanthatinnon-radiotherapygroupwithlowAR
(,P)(,),
%%<%%innon-radiotherapygroupthe
(),
%inradiotherapygroupwithhighARexpressionwasdecreasedandtheARlowexpressionsurvivalrate
()(P),,
%wassignificantlyincreased<
(P),,,
status<
’,,

(P)Conclusion
relapseratebetweenthetwogroups>. ARcanberegardedasamediatorandbiomarkerof
radiotherapyresistanceinpatientswithtriple-
improvethesurvivalrateofpatientsandreducetherecurrencerate.
【Keywords】;;;
triple-negativebreastcancerandrogenreceptorradiotherapybiomarkers
三阴性乳腺癌是一种侵略性亚型其特征是缺乏雌激素孕激素和人表皮生长因子受体类型
,、2(human
受体[1]
epidermalgrowthfactorreceptortype2,Her2)。
项目来源黔南州科技计划项目编号黔南科合社字号由于缺乏治疗靶标细胞毒性化学治疗仍是三阴性乳
:[:(2016)9],
作者单位贵州省黔南州人民医院肿瘤科腺癌的治疗标准因此有必要为患者开发新的更有效
:558000 ,
河北医药年月第卷第期
202264411 HebeiMedicalJournal,2022,
的靶向治疗方法[2]目前正在研究的针对三阴性乳性三阴性乳腺癌药物及其相对放射治疗不敏感性通
。(
腺癌管理的几种治疗靶标是雄激素受体过局部复发风险增加证明放射致敏性其他靶标的
(androgen),
是一种核甾体激素受体三阴性乳开发代表了关键的未满足临床需求[9]本研究以
receptor,AR)。AR,。80
腺癌中表达率为[3]在没有的情况例三阴性乳腺癌患者为对象探讨作为三阴性乳
10%~43%。ERα,AR
下驱动腔样基因表达模式研究显示在腺癌放疗抵抗的介质和生物标志物的临床研究
,AR“”。AR。
三阴性乳腺癌中的预后作用以更好地了解三阴性乳资料与方法
,1
腺癌中的雄激素作用确定驱动结果的可操作因素并一般资料选取年月至年月黔
,, 20161201812
确定状态测试是否应成为三阴性乳腺癌常规临床南州人民医院就诊的例三阴性乳腺癌患者接受早
AR80,
实践的一部分[4]但是笔者所见关于三阴性乳腺癌期乳腺癌治疗的手术年龄岁平均年龄
。,,25~71,
中的预后价值的报道相互矛盾尽管一些研究报岁术后根据实际情况患者进行放
AR。(±)。,
告说阳性与更好的预后相关但其他研究则认为射和非放射辅助治疗并分为非放疗组例和放疗组
AR,,18
阳性表型预示了较差的长期预后或状态对三例其中放疗组平均年龄岁平均
ARAR62。(±);
阴性乳腺癌的预后没有重大影响[5]在某种程度上2肿瘤大小
。,BMI(±)kg/m;(±)cm;
这些差异性的结果可归因于小样本量同类人群的种家族曾有肿瘤史例非放疗组平均年龄
,4。(±
族差异用于染色的抗抗体染色评分方法以及岁平均2肿瘤大小
,AR,/);BMI(±)kg/m;
使用不同的阈值定义阳性[6]除手术和全身治疗组患者年龄肿瘤大小饮
AR。(±)cm。2、BMI、、
外放射治疗仍是当前乳腺癌临床管理的主要手酒及吸烟和肿瘤家族史比较差异无统计学意义P
,(>
段[7]尽管对大多数女性有效但尽管采取了多种形患者或其监护人签署知情同意书或口头同意
。,)。
式的疗法但仍有一些会复发疾病[8]鉴于缺乏针对知情同意书见表
,。。1。
表一般资料情况
1
项目非放疗组n放疗组nt值P值
(=18)(=62)(χ2)
年龄岁x±s
(,■)±±
x±s
BMI(kg/m2,■)±±
肿瘤大小x±s
(cm,■)±±
饮酒吸烟例
、[(%)]2()6()4,
肿瘤家族史例
[(%)]1()4()
纳入与排除标准目标提取溶液美国中加热
(Dako,Carpinteria,CA,)
纳入标准年龄岁女性术前没有将标本与的过氧化氢的甲醇溶液孵育
:①18~75;②20min。3%
进行相关激素药物治疗临床资料记录完整满以阻断内源性过氧化物酶的活性在的正
、;③;④15min,,10%
足两年的跟踪回访调查史常山羊或兔血清中孵育以阻断非特异性反应针对
。。
排除标准严重心脑血管疾病免疫的一级单克隆抗体将组织切片与每种抗体在室
:①;②ARAR。
组化分析阳性细胞细胞意识模糊不清晰者温下孵育或在下过夜与辣根过氧化物酶
<10%;③;70min,4℃,
拒绝签署知情同意书偶联的抗兔或抗小鼠二抗一起孵育随后用抗生
④。IgG。
方法蛋白链菌素过氧化物酶试剂处理玻片并在磷酸盐缓
-,
人口统计学资料患者被诊断为三阴性乳腺冲液二氨基联苯***和过氧化氢中孵育用
:-1%(v/v),
癌且在过去个月内所有患者未进行相关的治疗史苏木精复染根据供应商的数据表使用每种
,6Mayer’s。
未知的情况下对组患者统计包括年龄身高标记的阳性和阴性对照
()。2,,。
体重肿瘤大小家族肿瘤得病史并在定期门诊处得免疫组织化学评分免疫组织化学评分采用盲
,、。 :
到所有患者的复查结果年内计算复发率和生法确认每种诊断的客观性和可重复性判断标准为雄
(2),。
存率激素受体在细胞膜染色镜下可见棕黄色为阳性细胞
。,,
免疫组织化学患者接受治疗前进行穿刺活核上出现棕黄色为阳性个高倍视野着色细胞数
:;100
检并在当地进行了乳房切除术或保留乳房的腋窝淋为阴性为阳性
,<10%,>10%。
巴结清扫术对核心针头活检标本进行免疫组织化学统计学分析应用统计软件计量资
。 ,
研究将肿瘤标本固定在甲醛溶液中并包埋在石料以x±s表示组间比较采用单因素方差分析或者重
,10%■,
蜡中将厚的切片固定在载玻片上将载玻片复测量的方差分析组间两两比较采用t检验计
,4μm。,LSD-,
在二甲苯中脱蜡并在高压釜2中的数资料采用2检验P为差异有统计学意义
,(105℃,)χ,<。
河北医药年月第卷第期
1648202264411 HebeiMedicalJournal,2022,
结果中的表达阳性率升高差异有统计学意义P
2 AR,(<
阳性表达率比较放疗组较非放疗组肿瘤见图表
AR )。1,2。
非放疗组放疗组
图免疫组织化学分析雄激素孕体在细胞膜染色镜下见棕黄色为阳性细胞核上出现棕黄色为阳性
1 AR(×100);,,
表阳性表达率表三阴性乳腺癌患者年病发多因素分析
2 AR5 2
组别例数例阳性率项目P值
()(%) OR95%CI
非放疗组n年龄
(=18)~
放疗组n组织学分级
(=62) ~
2值肿瘤大小
~
P值淋巴结状态
~,036
肿瘤家族史
~
AR ,状态
~
AR,AR中的作用三阴性乳腺癌是乳腺癌的一个子集通常以
P见表,,
(<)。3。缺乏雌激素和孕激素受体表达为特征并且与不良预
表高表达增加复发率比较例
3 AR%(),
后相关[12]
组别高表达低表达
ARAR。
非放疗组n
(=18)(1/5)(2/13)在乳腺癌的发病机制中起重要作用并且可
放疗组n AR,
(=62) (10/32)(4/30)
值能被证明是驱动的乳腺癌患者的相关治疗靶

P值标[13]这在三阴性乳腺癌的患者子集中最为明显其
。,
高表达降低生存率与非放疗组比较放疗中约的肿瘤可能具有雄激素依赖性[14]拮抗
AR ,50%。
组高表达生存率降低低表达生存率增加或减少雄激素产生的药物的最新期临床试验已
AR,ARAR2
P见表显示出不同程度的临床益处和功效最近的基因组分
(<)。4。
表高表达降低生存率比较例。
4 AR%()析研究已经确定了表达且很容易受到阻滞作
组别高表达低表达ARAR
ARAR用的三阴性乳腺癌的重要亚组[15]这一发现表明至
非放疗组n
(=18)(4/5)(11/13)。
放疗组n
(=62) (23/32)(28/30)少某些三阴性乳腺癌患者可能对阻滞治疗有反
值AR

P值应并提供了潜在的有效方法针对被诊断患有三阴性
,,
三阴性乳腺癌患者复发率多因素分析三阴性乳腺癌的女性的分子策略[16]

乳腺癌患者复发率的多因素回归分析结果显实际上多项临床试验正在评估阻滞在肿瘤
Logistic ,AR
示组织学分级淋巴结状态和状态与之相关P表达的转移性乳腺癌患者中的作用尽管这些研
,、AR(<AR。
越高居住地条件越差以及文化程度越究旨在确定治疗患有转移性疾病的三阴性乳腺癌女性
),BMI、
低皮损严重程度越高而年龄肿瘤大小和肿瘤家族的临床效用但有数据表明阻滞可能是一种在预
,,、,,AR
史与复发情况差异无统计学意义P见表先确定的环境中有效的放射增敏策略[17]本研究报
(>)。5。。
讨论道人类乳腺癌包括三阴性乳腺癌在蛋白质表达
3 ()AR
与雌激素孕激素和糖皮质激素受体一起是水平上的显著异质性此外证明了在保乳手术和放射
AR、。
类固醇激素家族受体的成员[10]在过去的年中治疗的女性的临床数据集中表达水平是三阴性
。10,,AR
其作为所有内在亚型的乳腺癌生物学驱动者的作用已乳腺癌女性局部复发和放射反应的潜在预测生物标志
得到认可[11]最引人注目的是在三阴性乳腺癌物[18]在接受放射治疗的患者中年内复发率分析
。AR。,2
河北医药年月第卷第期
202264411 HebeiMedicalJournal,2022,
以评估的敏感性作为局部复发的预测指标随后
AR,negativebreastcarcinomaanditsassociationwiththeclinicopathological
,2019,41:125-132.
析结果表明表达水平与放疗后局部复发相3 ZaborowskiM,PearsonA,SiosonL,
,ARimmunoexpressionintriple-negativebreastcancers:isitaprognostic
关[19],2019,51:327-329.
。,
有临床和病理因素的多变量分析期淋巴结状态4 SalviS,BonafèM,:A
(T,,wolfinsheep’sclothing?
肿瘤大小状态等显示表达水平分析为连
,AR),AR(Biol,2020,60:132-137.
续变量最为显著与局部复发相关因此仅在接受5 LuQ,XiaW,LeeK,
)。,PatientswithEstrogenReceptor-Positive/AndrogenReceptor-Positive
放射治疗的患者中与局部控制率降低相关该
,AR。,2020,25:21-15.
观察结果表明低表达预示着对辐射的有利反应6 HandaT,KatayamaA,YokoboriT,
,AR,
而过表达三阴性乳腺癌中信号的泽预示着复accumulationisassociatedwithanaggressivephenotypeandpoor
ARARprognosisintriple-,2019,54:
发率的升高本结果显示与非放疗组比较放疗组833-844.
。,,
高表达复发率增加低表达复发率降低7 GotoY,ThikeAA,OngCCH,,behaviourandroleof
AR,AR。biomarkersinmetastatictriple-,
众所周知乳腺癌是典型的激素依赖型恶性肿瘤
,。2020,73:147-153.
在乳腺癌患者中经常观察到的表达并且在疾病8 VenemaCM,BenseRD,SteenbruggenTG,
AR,,2019,
的发展和进展中起着核心作用[20]另外的表达
。,AR200:135-147.
也经常被注意到这表明雄激素也可能在乳腺癌的生9 JääskeläinenA,JukkolaA,HaapasaariKM,
,
物动力学中起作用已在的乳腺肿瘤中MineralocorticoidReceptorExpressionPredictsDismalLocalRelapse-free
。70%~90%SurvivalinNon-triple-,2019,39:
发现了的表达与雌激素受体表达的频率相5879-5890.
AR,
似[21]尽管先前已有相关报道表明雄激素抑制乳腺10 LyonsTG,-negative
。,2019,1152:377-399.
癌的进展[22]但是在乳腺癌中的确切机制和临床
,AR11 GrelletyT,CallensC,RichardE,
意义仍不清楚efficacyinandrogenreceptor-positivetriple-negativebreastcancer:Chk1

,2019,25:856-867.
12 AnestisA,SarantisP,TheocharisS,
不同为使用微阵列进行的遗传分析显示根increasessensitivitytoenzalutamideinandrogenreceptor-positivetriple-
。cDNA,
,2019,145:1221-1233.
,:513 JiangYZ,MaD,SuoC,
型腔腔富集低基底样和正常
(A,B,Her2,claudin,)triple-negativebreastcancers:
的乳腺样人群等其中基底样亚型表现出与肌上皮Cell,2019,35:428-440.
。,/14 KimJ,YuD,KwonY,-negative
基底细胞相似的特征许多病例与三阴性乳腺癌一致
,,breastcancernominatemolecularsubtypesthatpredictchemotherapy
,2020,18:253-263.
,
体阴性和阴性由于缺乏治疗选择和三阴15 CandelariaRP,AdradaBE,WeiW,-
(PgR)
性乳腺癌的生物学特性这种类型的乳腺癌通常预后Radiol,2019,114:167-174.
,
较差并且正在研究新的治疗靶标表达可能是16 ElfgenC,VargaZ,ReeveK,-negative
,。
三阴性乳腺癌中抗雄激素治疗的潜在靶标同样从
。,CancerResTreat,2019,177:67-75.
临床前实验观察到表达的三阴性乳腺癌与雌激17 DingYC,SteeleL,WardenC,-
,AR
素阳性乳腺癌相似被认为对放疗具有抗性然而很negativebreastcancerinwomenofdifferentraceandethnicity.
,。,Oncotarget,2019,10:198-208.
少有研究在临床水平上证实放疗疗法在阳性三阴18 PietriE,MassaI,BravacciniS,
AR
性乳腺癌患者中的疗效DehydroepiandrosteroneinAndrogenReceptor-PositiveMetastaticBreast
。,2019,24:743-205.
综上所述可以作为三阴性乳腺癌放疗抵抗19 XuM,YuanY,YanP,
,AR
的介质和生物标志物放疗降低表达可以提高患expressionintriplenegativebreastcancer:asystematicreviewandmeta-
,,2020,20:385-96.
者的生存率降低复发率
,。20 HuangM,WuJ,LingR,
Cancer,2020,27:527-533.
参考文献张文进雄激素受体在乳腺癌中的表达及临床意义河北医药
21 ..,
1 WitzelI,LoiblS,WirtzR,
2018,40:187-188.
responsetochemotherapyinbreastcancerpatientstreatedinthe李靖华王晓春杨季红雄激素受体与乳腺癌关系的研究进展河
22 ,,..
,2019,121:北医药
,2011,33:259-260.
1009-
(:2021-12-01)
2 TeohPY,TanGC,MahsinH,